Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lamotrygina, substancja czynna produktu Lamitrin, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co ma istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Metabolizm lamotryginy zachodzi głównie za pośrednictwem urydyno-5′-difosforo (UDP)-glukuronylotransferaz (UGT), dlatego produkty lecznicze indukujące lub hamujące glukuronidację mogą istotnie wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które również indukują UGT, mogą nasilać metabolizm lamotryginy. Sama lamotrygina nie powoduje istotnej klinicznie indukcji ani hamowania aktywności enzymów cytochromu P450 i jedynie w minimalnym stopniu indukuje własny metabolizm.¹

Produkty lecznicze wpływające na stężenie lamotryginy

Skutki kliniczne interakcji z innymi lekami wynikają przede wszystkim ze zmian w stężeniu lamotryginy w osoczu. Szczególnie istotne są tutaj leki przeciwpadaczkowe oraz leki stosowane w innych schorzeniach, które mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę lamotryginy.²

*Dla hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować odpowiedni schemat dawkowania zgodnie z zaleceniami.³

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian znacząco wpływa na farmakokinetykę lamotryginy poprzez hamowanie jej glukuronidacji. Efektem tego działania jest zmniejszenie metabolizmu lamotryginy i prawie dwukrotne wydłużenie jej średniego okresu półtrwania. U pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian konieczne jest stosowanie odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy.⁴

Leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, które indukują enzymy cytochromu P450, powodują również indukcję UGT, co przyspiesza metabolizm lamotryginy. U pacjentów przyjmujących te leki należy stosować odpowiedni schemat dawkowania lamotryginy.⁵

U pacjentów przyjmujących karbamazepinę po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego: zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności. Objawy te zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących lamotryginę i okskarbazepinę.⁶

W przypadku okskarbazepiny istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas ich jednoczesnego stosowania, jednak w badaniu prospektywnym z udziałem zdrowych dorosłych okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie z okskarbazepiną należy zastosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy.⁷

Badania interakcji z innymi lekami przeciwpadaczkowymi wykazały:

• Felbamat w dawce 1200 mg dwa razy na dobę, stosowany jednocześnie z lamotryginą (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni), nie wykazał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.⁸
• Gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy, co wykazano w analizie retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę zarówno z gabapentyną, jak i bez niej.⁹
• Lewetiracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy i odwrotnie, co wykazały analizy stężeń obu substancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.¹⁰
• Pregabalina w dawce 200 mg 3 razy dziennie nie wpływała na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu. Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między tymi lekami.¹¹
• Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu, natomiast podawanie lamotryginy powodowało zwiększenie stężeń topiramatu o 15%.¹²
• Zonisamid w dawce 200 do 400 mg/dobę stosowany jednocześnie z lamotryginą (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierał znaczącego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.¹³
• Lakozamid w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę nie wpływał na stężenia lamotryginy w osoczu, co wykazano w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi.¹⁴
• Perampanel w największej ocenianej dawce (12 mg/dobę) zwiększał klirens lamotryginy o mniej niż 10%, co wykazano w zbiorczej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych.¹⁵

Choć informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, w kontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.¹⁶

Interakcje z lekami psychotropowymi

Interakcje lamotryginy z lekami psychotropowymi obejmują:

• Lit – farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni nie zmieniła się podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce 100 mg/dobę u zdrowych osób.¹⁷
• Bupropion – wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.¹⁸
• Olanzapina – w dawce 15 mg spowodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny.¹⁹
• Rysperydon – lamotrygina w dawce 400 mg na dobę nie miała klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mg. Jednak po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu z lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20, a po podawaniu samej lamotryginy nie było takich zgłoszeń.²⁰
• Aripiprazol – u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100-400 mg na dobę), po zwiększeniu dawki aripiprazolu z 10 mg do 30 mg na dobę w ciągu 7 dni i kontynuowaniu leczenia przez kolejne 7 dni, obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%.²¹

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperydol i lorazepam. Badania wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Badanie metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugeruje, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.²²

Interakcje z hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy:

Podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających połączenie 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co prowadzi do zmniejszenia wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrasta w ciągu tygodnia, w którym nie stosuje się substancji czynnej (tydzień „bez tabletki antykoncepcyjnej”) i jest wtedy średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania produktu zawierającego substancję czynną. Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jednak w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy.²³

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych produktów antykoncepcyjnych:

Lamotrygina w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływa na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano natomiast niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%. Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywał na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, aczkolwiek pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną jajników. Nie badano wpływu dawki lamotryginy innej niż 300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi produktami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.²⁴

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Ryfampicyna powoduje zwiększenie klirensu lamotryginy i skraca jej okres półtrwania ze względu na indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należy stosować odpowiedni schemat leczenia.²⁵

Lopinawir/rytonawir powoduje zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie w wyniku indukcji glukuronidacji. U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia.²⁶

Atazanawir/rytonawir (300 mg/100 mg) podawane przez 9 dni powodowało zmniejszenie osoczowych AUC i Cmax lamotryginy (pojedyncza dawka 100 mg) odpowiednio o około 32% i 6%. U pacjentów przyjmujących równocześnie atazanawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia.²⁷

Paracetamol w dawce 1 g (4 razy na dobę) zmniejszał osoczowe AUC i Cmax lamotryginy średnio o odpowiednio 20% i 25%.²⁸

Badania in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2) w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie, z wartością IC50 53,8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.²⁹

Interakcje leku Lamitrin z alkoholem

Choć w charakterystyce produktu leczniczego Lamitrin brak bezpośrednich danych dotyczących interakcji lamotryginy z alkoholem etylowym, należy zwrócić uwagę na potencjalne konsekwencje takiego połączenia.

Mechanizm interakcji z alkoholem

Alkohol etylowy i lamotrygina mogą wykazywać synergistyczne działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Oba związki mogą wpływać na funkcje receptorów GABA-ergicznych, choć poprzez różne mechanizmy. Dodatkowo, alkohol może wpływać na metabolizm lamotryginy w wątrobie, jednakże efekt ten nie został jednoznacznie określony w badaniach klinicznych.

Potencjalne konsekwencje kliniczne

Jednoczesne spożywanie alkoholu z lamotryginą może potencjalnie prowadzić do nasilenia następujących objawów:

• Nasilenie działania sedatywnego (uspokajającego) – zwiększone ryzyko senności i zaburzeń koncentracji
• Zaburzenia równowagi i koordynacji ruchowej
• Wydłużenie czasu reakcji
• Nasilenie działania depresyjnego na OUN
• Zwiększone ryzyko zawrotów głowy

Zalecenia kliniczne

Ze względu na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji lamotryginy z alkoholem, zaleca się:

1. Poinformowanie pacjenta o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas terapii produktem Lamitrin.
2. Rekomendowanie pacjentom unikania spożywania alkoholu, szczególnie w początkowym okresie leczenia oraz podczas dostosowywania dawki lamotryginy.
3. Zachowanie szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu z lamotryginą.
4. Monitorowanie pacjentów pod kątem nasilonych objawów ubocznych w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu.

Należy podkreślić, że indywidualna reakcja pacjenta na połączenie alkoholu z lamotryginą może być zróżnicowana i zależeć od wielu czynników, w tym dawki obu substancji, ogólnego stanu zdrowia pacjenta oraz jednoczesnego stosowania innych leków działających na OUN.