Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lamotryginy

Właściwe stosowanie lamotryginy wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarzy prowadzących ze względu na potencjalne zagrożenia oraz ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Produkt leczniczy Lamitrin, zawierający jako substancję czynną lamotryginę, powinien być stosowany z zachowaniem wymienionych poniżej środków ostrożności.¹

Wysypka skórna

Niepożądane reakcje skórne związane ze stosowaniem lamotryginy występują najczęściej w ciągu pierwszych ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia. Wysypki mają zwykle łagodny charakter i często ustępują samoistnie, jednakże opisywano także przypadki ciężkich wysypek wymagających hospitalizacji i odstawienia leku.²

Do najpoważniejszych reakcji skórnych związanych z lamotryginą należą potencjalnie zagrażające życiu stany, takie jak:³

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) – ciężki stan chorobowy charakteryzujący się zmianami pęcherzowymi na skórze i błonach śluzowych
• Toksyczna nekroliza naskórka (TEN) – najcięższa postać reakcji skórnej z rozległym oddzielaniem się naskórka
• Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) – znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS)

Częstość występowania ciężkich wysypek skórnych w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z padaczką leczonych lamotryginą wynosi około 1 na 500 pacjentów. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi częstość występowania ciężkich wysypek skórnych wynosi około 1 na 1000.⁴

U dzieci ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki skórnej jest większe niż u dorosłych. Dane z badań klinicznych wskazują, że u dzieci częstość wysypek wymagających hospitalizacji wynosi od 1 na 300 do 1 na 100. U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją, dlatego lekarze powinni brać pod uwagę możliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, u których w ciągu pierwszych ośmiu tygodni terapii występuje wysypka i gorączka.⁵

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia wysypki skórnej

Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej jest wyraźnie związane z:⁶

• Stosowaniem dużych dawek początkowych lamotryginy
• Zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym z zaleceniami
• Jednoczesnym stosowaniem walproinianu

U pacjentów z alergią lub wysypką spowodowaną stosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ częstość nieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą jest u tych pacjentów około trzykrotnie większa.⁷

Czynniki genetyczne

U osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) występowanie allelu HLA-B*1502 jest związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) podczas terapii lamotryginą. U pacjentów z tym allelem należy szczególnie dokładnie rozważyć zastosowanie lamotryginy.⁸

Postępowanie w przypadku wystąpienia wysypki

Należy natychmiast ocenić stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka, i przerwać leczenie produktem Lamitrin do czasu wyjaśnienia jej przyczyny. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia produktem Lamitrin u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki spowodowanej wcześniejszym leczeniem lamotryginą, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.⁹

Jeśli u pacjenta po zastosowaniu lamotryginy wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka lub zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, leczenia lamotryginą nigdy nie należy wznawiać.¹⁰

Zespół DRESS (zespół nadwrażliwości polekowej)

Zespół DRESS, znany również jako zespół nadwrażliwości, charakteryzuje się wystąpieniem różnych objawów ogólnoustrojowych, takich jak:¹¹

• Gorączka
• Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
• Obrzęk twarzy
• Nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi
• Zaburzenia czynności wątroby i nerek
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zespół ten może mieć różne nasilenie i w rzadkich przypadkach prowadzić do wystąpienia rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamitrin, jeżeli nie można ustalić innej przyczyny.¹²

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych związane ze stosowaniem lamotryginy jest odwracalne po odstawieniu leku. Jednakże u wielu pacjentów nawraca ono po ponownym podaniu lamotryginy, często z większym nasileniem objawów. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy.¹³

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano reakcje fotowrażliwości. W kilku przypadkach reakcje te występowały po podaniu dużej dawki (400 mg lub większej), podczas zwiększania dawki albo po szybkim jej zwiększeniu. Jeśli podejrzewa się, że występujące u pacjenta objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) są związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia.¹⁴

Jeśli kontynuowanie leczenia lamotryginą uznane jest za zasadne ze względów klinicznych, pacjentowi należy doradzić, by unikał narażenia na działanie światła słonecznego i sztucznego promieniowania ultrafioletowego (UV) oraz stosował środki ochronne (np. noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów z filtrem).¹⁵

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano limfohistiocytozę hemofagocytarną. Charakterystycznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi HLH są:¹⁶

• Gorączka
• Wysypka
• Objawy neurologiczne
• Hepatosplenomegalia (powiększenie wątroby i śledziony)
• Limfadenopatia (powiększenie węzłów chłonnych)
• Cytopenie (zmniejszenie liczby komórek krwi)
• Duże stężenie ferrytyny w osoczu
• Hipertriglicerydemia (podwyższony poziom trójglicerydów)
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi

Objawy te występują zwykle w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna może stanowić zagrożenie życia. Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli w trakcie leczenia lamotryginą wystąpią u niego takie objawy.¹⁷

Jeśli u pacjenta wystąpiły takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy niezwłocznie go zbadać oraz wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, chyba że ustalona zostanie inna przyczyna choroby.¹⁸

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości wystąpienia zwiększonego ryzyka po zastosowaniu lamotryginy.¹⁹

W związku z tym pacjenci powinni być poddani ścisłej obserwacji pod kątem myśli i zachowań samobójczych, a w razie ich wystąpienia należy rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjenci (i ich opiekunowie) powinni zostać poinformowani o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku pojawienia się myśli i zachowań samobójczych.²⁰

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi nasilenie objawów depresji i/lub pojawienie się zdarzeń związanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od przyjmowanych leków. Dlatego pacjenci otrzymujący Lamitrin w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być ściśle obserwowani, zwłaszcza na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania.²¹

Szczególnie uważnie należy monitorować pacjentów należących do grup zwiększonego ryzyka, do których zaliczamy:²²

• Pacjentów z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie
• Młodych dorosłych
• Pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze

U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym nowe objawy) i/lub pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te są znacznie nasilone, pojawiają się nagle lub nie były częścią dotychczasowych objawów, należy rozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, w tym możliwość przerwania leczenia.²³

Hormonalne produkty antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co prowadzi do zmniejszenia jej stężenia we krwi. Zmniejszenie stężenia lamotryginy może powodować utratę kontroli nad napadami padaczkowymi.²⁴

W większości przypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie, konieczne będą większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy. Z kolei u kobiet zaprzestających stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych klirens lamotryginy może ulec zmniejszeniu o około połowę, co prowadzi do zwiększenia stężenia leku we krwi i może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki.²⁵

U kobiet, które nie otrzymują obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosują hormonalne środki antykoncepcyjne w schemacie dawkowania z jednym tygodniem bez substancji czynnej (tzw. „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tygodniu leczenia bez substancji czynnej może wystąpić stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy. Te zmiany stężeń lamotryginy mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. W związku z tym należy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (np. hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub metody niż hormonalne).²⁶

Nie badano interakcji między innymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne lamotryginy.²⁷

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnego produktu antykoncepcyjnego (połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje niewielkie zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH i LH w surowicy.²⁸

Wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników nie jest znany. Nie można jednak wykluczyć możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących produkty hormonalne jednocześnie z lamotryginą. Dlatego pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.²⁹

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc podczas długotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów. Jednak podczas długotrwałego stosowania u ludzi (przez okres do 1 roku) lamotrygina nie powodowała znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy albo erytrocytach.³⁰

Podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych.³¹

Niewydolność nerek

W badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. Jednakże u pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek.³²

Jednoczesne stosowanie produktów zawierających lamotryginę

Pacjentom stosującym obecnie inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamitrin bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.³³

Zaburzenia kardiologiczne

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały możliwość spowalniania przez lamotryginę przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) i wywołania proarytmii w stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca.³⁴

Lamotrygina posiada słabe właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB i związane z tym ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Równoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych może zwiększyć to ryzyko.³⁵

W dawkach terapeutycznych do 400 mg na dobę lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) ani nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zdrowych ochotników w szczegółowym badaniu odstępu QT.³⁶

Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, taką jak:³⁷

• Zespół Brugadów
• Inne kanałopatie sercowe
• Niewydolność serca
• Choroba niedokrwienna serca
• Blok serca
• Arytmia komorowa

Jeśli stosowanie lamotryginy jest klinicznie uzasadnione u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia lamotryginą należy rozważyć konsultację z kardiologiem.³⁸

Substancje pomocnicze

Produkt Lamitrin tabletki zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁹

Produkt Lamitrin tabletki zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁰

Rozwój dziecka

Brak jest danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.⁴¹

Specjalne ostrzeżenia dotyczące leczenia padaczki

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu Lamitrin może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt Lamitrin nie musi być nagle odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), jego dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.⁴²

W literaturze medycznej istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe, łącznie ze stanem padaczkowym, mogą prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.⁴³

U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości jednego typu napadów zamiast ich zmniejszenia. W takiej sytuacji należy przeanalizować korzyści dotyczące kontroli jednego typu napadów w stosunku do pogorszenia objawów innego typu napadów.⁴⁴

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.⁴⁵

Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w przypadku stosowania lamotryginy w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyny tego zjawiska nie są w pełni wyjaśnione.⁴⁶

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność leczenia może nie być podtrzymywana u wszystkich pacjentów.⁴⁷

Specjalne ostrzeżenia dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.⁴⁸