Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lamotryginy

Przedkliniczne dane dotyczące lamotryginy, uzyskane z szeregu badań na modelach zwierzęcych, dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej przed jej zastosowaniem u ludzi. Dane te obejmują wyniki badań farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, które nie wykazały specjalnych zagrożeń dla populacji ludzkiej.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W przeprowadzonych badaniach nad toksycznością reprodukcyjną i rozwojową u gryzoni i królików nie zaobserwowano działania teratogennego lamotryginy. Jedyne odnotowane efekty to zmniejszenie masy ciała płodów oraz opóźnione kostnienie szkieletu. Należy podkreślić, że efekty te występowały po ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych.²

Ograniczeniem badań przedklinicznych był brak możliwości przeprowadzenia eksperymentów z zastosowaniem większych dawek lamotryginy z uwagi na toksyczność dla ciężarnych samic. Z tego powodu nie określono potencjalnego działania teratogennego lamotryginy po ekspozycji przewyższającej wartości spotykane w praktyce klinicznej.³

Śmiertelność płodów i pourodzeniowa

Podczas badań na szczurach, którym podawano lamotryginę w zaawansowanej ciąży oraz w początkowym okresie pourodzeniowym, zaobserwowano zwiększoną śmiertelność płodów oraz pourodzeniową. Istotne jest, że te niekorzystne działania obserwowano przy ekspozycji niższej od przewidywanej w warunkach klinicznych, co sugeruje potencjalne ryzyko przy stosowaniu leku u ludzi.⁴

Wpływ na młode osobniki

Badania na młodych szczurach wykazały kilka istotnych efektów farmakologicznych lamotryginy przy stężeniach niższych od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi dorosłych (w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Obserwowane efekty obejmowały:

• wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu
• niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi
• opóźnienie w udrożnieniu pochwy
• zmniejszony pourodzeniowy przyrost masy ciała u zwierząt F1

Efekty te wskazują na potencjalny wpływ lamotryginy na rozwój organizmów młodocianych.⁵

Wpływ na płodność i kwas foliowy

Badania na modelach zwierzęcych nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę. Jednakże stwierdzono, że lamotrygina powodowała zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów.⁶ Jest to istotna obserwacja, ponieważ niedobór kwasu foliowego ma udokumentowany związek ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.⁷

Wpływ na elektrofizjologię serca

Wpływ na kanały hERG i odstęp QT

W badaniach in vitro lamotrygina wykazywała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG w komórkach nerkowych zarodków ludzkich. Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowania) była około dziewięć razy większa od maksymalnego stężenia terapeutycznego leku.⁸

W badaniach na zwierzętach lamotrygina nie powodowała wydłużenia odstępu QT nawet przy dawkach dwukrotnie przekraczających maksymalne stężenie terapeutyczne.⁹ Również w badaniach klinicznych u zdrowych dorosłych ochotników nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT.¹⁰

Właściwości przeciwarytmiczne i wpływ na przewodzenie

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach terapeutycznych posiada właściwości przeciwarytmiczne charakterystyczne dla leków klasy IB.¹¹ Lamotrygina blokuje kanały sodowe w sercu, z kinetyką charakteryzującą się szybkim początkiem i końcem działania oraz dużą zależnością od napięcia, podobnie jak inne leki przeciwarytmiczne klasy IB.¹²

Chociaż w dawkach terapeutycznych u zdrowych ochotników lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (nie powodowała poszerzenia zespołu QRS) w badaniu nad odstępem QT, to u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodzenie komorowe (powodując poszerzenie zespołu QRS) i wywołać efekt proarytmiczny.¹³ Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne i powinna być brana pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom z chorobami serca.

Wnioski z danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące lamotryginy wskazują na względnie korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Najważniejsze obserwacje dotyczą potencjalnego wpływu na rozwój płodu poprzez obniżenie poziomu kwasu foliowego, wpływu na młode organizmy oraz potencjalnych właściwości proarytmicznych u pacjentów z chorobami serca. Dane te należy uwzględniać podczas stosowania leku w praktyce klinicznej, szczególnie u kobiet w ciąży, dzieci oraz pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.