Właściwości farmakokinetyczne
Lamitrin 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy

Lamitrin (lamotrygina) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku przeciwpadaczkowego, z uwzględnieniem danych dotyczących wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Lamotrygina wykazuje szybkie i całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego, przy czym nie zachodzi w znaczącym stopniu efekt pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 2,5 godziny po doustnym podaniu leku. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nieznacznie wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia, natomiast nie wpływa na całkowity stopień absorpcji substancji czynnej.²

Warto zaznaczyć, że obserwuje się znaczące różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach lamotryginy w stanie stacjonarnym, natomiast u pojedynczego pacjenta stężenia te zazwyczaj pozostają stabilne.³

Dystrybucja

Wiązanie lamotryginy z białkami osocza wynosi około 55%, co jest wartością umiarkowaną. Dzięki temu ryzyko wystąpienia działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza przez inne substancje lecznicze jest minimalne.⁴

Objętość dystrybucji lamotryginy mieści się w zakresie od 0,92 do 1,22 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym lamotryginy jest glukuronidacja, katalizowana przez enzymy UDP-glukuronylotransferazy. Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, a stopień tej indukcji zależy od zastosowanej dawki.⁶

Dostępne dane nie wskazują, by lamotrygina wywierała istotny wpływ na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Co więcej, interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne.⁷

Eliminacja

Klirens lamotryginy u osób zdrowych wynosi średnio około 30 ml/min. Główną drogą eliminacji leku jest metabolizm do pochodnych glukuronidowych, które są następnie wydalane z moczem.⁸

Z moczem w postaci niezmienionej wydalane jest mniej niż 10% podanej dawki lamotryginy. Jedynie około 2% pochodnych lamotryginy jest eliminowane z kałem.⁹

Okres półtrwania lamotryginy w osoczu u osób zdrowych wynosi średnio około 33 godziny, przy czym obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą (zakres od 14 do 103 godzin). Zarówno klirens, jak i okres półtrwania nie wykazują zależności od dawki.¹⁰

U pacjentów z zespołem Gilberta (łagodna hiperbilirubinemia) stwierdzono zmniejszenie średniego klirensu lamotryginy o 32% w porównaniu do grupy kontrolnej, jednak wartości te mieściły się w zakresie obserwowanym w populacji ogólnej.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne

Istotnym aspektem farmakokinetyki lamotryginy jest znaczący wpływ jednocześnie stosowanych leków na jej okres półtrwania:¹²

• Podawanie z lekami indukującymi glukuronidację (np. karbamazepina, fenytoina) skraca okres półtrwania lamotryginy do około 14 godzin¹³
• Podawanie łącznie z walproinianem wydłuża okres półtrwania lamotryginy do około 70 godzin¹⁴

Liniowość farmakokinetyki

Badania z zastosowaniem najwyższej pojedynczej dawki wykazały, że farmakokinetyka lamotryginy jest liniowa w zakresie dawek do 450 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia substancji w osoczu.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych populacjach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci

U dzieci klirens lamotryginy w przeliczeniu na masę ciała jest większy niż u dorosłych. Najwyższe wartości klirensu obserwuje się u dzieci poniżej 5. roku życia.¹⁶

Okres półtrwania lamotryginy u dzieci jest zazwyczaj krótszy niż u dorosłych i wynosi średnio:¹⁷

• około 7 godzin przy jednoczesnym podawaniu leków indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina)¹⁸
• od 45 do 50 godzin przy jednoczesnym podawaniu walproinianu¹⁹

Farmakokinetyka u niemowląt

W badaniach obejmujących grupę 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, stwierdzono zmniejszenie klirensu lamotryginy w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podawano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała.²⁰

Okres półtrwania u niemowląt poniżej 26. miesiąca życia szacuje się średnio na:²¹

• 23 godziny przy jednoczesnym przyjmowaniu leków indukujących enzymy²²
• 136 godzin przy leczeniu skojarzonym z walproinianem²³
• 38 godzin u pacjentów, których leczono bez podawania leków indukujących lub hamujących enzymy²⁴

W grupie pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą klirensu po podaniu doustnym, wynoszącą 47%. Przewidywane wartości stężeń lamotryginy w osoczu mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do dzieci starszych, jednak u niektórych dzieci o masie ciała poniżej 10 kg mogą wystąpić większe wartości maksymalnego stężenia (Cmax).²⁵

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych pacjentów z padaczką, obejmująca zarówno osoby młode, jak i w podeszłym wieku, wskazuje, że klirens lamotryginy nie ulega zmianom o istotnym znaczeniu klinicznym w zależności od wieku.²⁶

Po podaniu pojedynczej dawki obserwowano, że klirens zmniejszał się o 12% – z 35 ml/min u osób w wieku 20 lat do 31 ml/min u osób w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie klirensu o 10% – odpowiednio z 41 ml/min do 37 ml/min dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku.²⁷

W dodatkowym badaniu farmakokinetyki lamotryginy u 12 zdrowych osób w podeszłym wieku, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg, średni klirens wynosił 0,39 ml/min/kg. Wartość ta mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach z udziałem młodszych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę wynoszącą od 30 do 450 mg lamotryginy.²⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

W badaniu obejmującym dwunastu ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek oraz sześciu pacjentów poddawanych hemodializie podano pojedynczą dawkę lamotryginy 100 mg i określono następujące parametry farmakokinetyczne:²⁹

Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około 20% (zakres od 5,6% do 35,1%) lamotryginy obecnej w organizmie zostaje usunięte.³⁰

Dla pacjentów z niewydolnością nerek początkowe dawki lamotryginy powinny być dostosowane z uwzględnieniem innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. U pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek skuteczne mogą być zmniejszone dawki podtrzymujące.³¹

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i 12 zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy.³²

Mediana klirensu lamotryginy w zależności od stopnia niewydolności wątroby według klasyfikacji Child-Pugh wynosiła:³³

• Stopień A (łagodna niewydolność wątroby): 0,31 ml/min/kg
• Stopień B (umiarkowana niewydolność wątroby): 0,24 ml/min/kg
• Stopień C (ciężka niewydolność wątroby): 0,10 ml/min/kg
• Osoby zdrowe: 0,34 ml/min/kg

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki początkowej, dawek stosowanych w okresie dostosowywania oraz dawki podtrzymującej lamotryginy.³⁴