Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz mutagenności przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Dane te dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 5 g/kg masy ciała za pomocą sondy do żołądka, zaobserwowano śmierć tylko jednego szczura, podczas gdy wszystkie myszy przeżyły. Wyniki te wskazują, że średnia dawka śmiertelna klarytromycyny przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi najwyższą możliwą do podania doustnie dawkę w warunkach eksperymentalnych.²

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej wykazały zróżnicowaną wrażliwość poszczególnych gatunków zwierząt na klarytromycynę:

• Naczelne (małpy) nie wykazywały działań niepożądanych przy dawkach 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc.³
• Szczury nie wykazywały działań niepożądanych przy dawkach 75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobę przez sześć miesięcy.⁴
• Psy okazały się bardziej wrażliwe na klarytromycynę, jednak tolerowały dawki 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁵

Po podaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy niepożądane: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie i nadmierną aktywność. Szczególnie wyraźne działania toksyczne zaobserwowano u małp, którym podawano klarytromycynę w dawce 400 mg/kg mc./dobę przez 28 dni – z 10 badanych małp, dwie padły w 8. dniu eksperymentu. U niektórych małp, które przeżyły, sporadycznie obserwowano oddawanie żółto przebarwionego kału.⁶

Narządy docelowe toksyczności

Badania wykazały, że głównym narządem narażonym na uszkodzenie po podaniu klarytromycyny w dawkach toksycznych jest wątroba. Toksyczne działanie klarytromycyny na wątrobę manifestowało się zwiększoną aktywnością następujących enzymów wątrobowych:⁷

• fosfataza alkaliczna
• aminotransferaza alaninowa
• aminotransferaza asparaginianowa
• γ-glutamylotransferaza
• dehydrogenaza mleczanowa

Co istotne, po zaprzestaniu podawania leku zazwyczaj następowała normalizacja tych parametrów.⁸

W niektórych badaniach rzadko obserwowano również zmiany chorobowe w innych narządach i tkankach, takich jak:⁹

• żołądek
• grasica
• tkanki układu limfatycznego
• nerki

U psów, po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych, obserwowano zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Natomiast po zastosowaniu bardzo dużych dawek (400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.¹⁰

Badania płodności i rozrodczości

Badania płodności i rozrodczości przeprowadzone na szczurach (samcach i samicach) wykazały, że klarytromycyna w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę nie wpływa na:¹¹

• cykl rujowy
• płodność
• przebieg porodu
• liczbę potomstwa
• zdolność potomstwa do życia

Dodatkowo, w badaniu na szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.¹²

Badania teratogenności

Badania teratogenności klarytromycyny przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt dały zróżnicowane wyniki:¹³

• Brak działania teratogennego stwierdzono w badaniach na:
  • szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana doustnie)
  • szczurach szczepu Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana doustnie i dożylnie)
  • białych królikach nowozelandzkich
  • małpach z rodziny makakowatych

W jednym dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków doświadczenia, stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji badanych zwierząt.¹⁴

W przypadku badań na myszach uzyskano zróżnicowane wyniki dotyczące częstości występowania rozszczepu podniebienia, które wahały się od 3% do 30%. Istotne jest, że zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Zaobserwowane anomalie uznano za wynik toksycznego działania klarytromycyny na matkę i płód, a nie za efekt działania teratogennego leku.¹⁵

U małp klarytromycyna podawana od 20. dnia ciąży w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) powodowała wczesne poronienia. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁶

Badania mutagenności

W badaniu mutagenności klarytromycyny przeprowadzonym na myszach przy zastosowaniu dawki 1 g/kg mc./dobę (około 70-krotnie większej niż stosowana u ludzi) nie stwierdzono działania mutagennego.¹⁷

W teście Amesa również nie wykazano potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Dopiero stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.¹⁸