Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo u ludzi oraz zwierząt. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych leku Klacid (tabletki powlekane 250 mg), ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Klarytromycyna dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Badania wykazały, że dostępność biologiczna substancji wynosi około 50%. Kumulacja leku w organizmie nie występuje lub jest niewielka. Spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, jednak przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych ma to niewielkie znaczenie kliniczne. W związku z tym klarytromycynę można podawać zarówno z jedzeniem, jak i na czczo.²

Dystrybucja

Badania in vitro

W badaniach laboratoryjnych wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie od 0,45 do 4,5 μg/ml. Przy wyższych stężeniach (45,0 μg/ml) odsetek antybiotyku związanego z białkami zmniejsza się do 41%, co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania leku. Takie stężenia występują jednak wyłącznie w warunkach znacznie przekraczających zakres stężeń terapeutycznych.³

Badania in vivo

Badania na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny w tkankach (z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego) jest kilkakrotnie wyższe niż we krwi. Najwyższe stężenia stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.⁴

U ludzi klarytromycyna i jej aktywny metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Dane kliniczne wskazują, że po podaniu doustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z prawidłową barierą krew-mózg (stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1-2% stężenia w surowicy).⁵

Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy, co obrazują poniższe dane:⁶

Farmakokinetyka w zależności od dawkowania

U zdrowych osób po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 μg/ml, a stężenie 14-OH-klarytromycyny około 0,6 μg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin.⁷

Przy podawaniu doustnym w dawce 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po piątej i siódmej dawce średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/ml, a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/ml. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwania klarytromycyny wynosił 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin.⁸

Wykazano, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wydłuża się. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny, połączone z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.⁹

Metabolizm i eliminacja

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub 1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem 40,2% lub 29,1%.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby, podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz całkowitym klirensie leku między obiema grupami. Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹¹

Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.¹²

Pacjenci z niewydolnością nerek

Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie następujących parametrów:¹³

• stężenie w osoczu
• okres półtrwania
• Cmax (maksymalne stężenie leku)
• Cmin (minimalne stężenie leku)
• AUC (pole pod krzywą stężenia) klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu

Równocześnie wartość Kelim (stała eliminacji) i wydalanie z moczem były zmniejszone. Co istotne, różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej znacząca różnica w parametrach farmakokinetycznych.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania porównujące bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osób starszych stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie młodych osób.¹⁵

Interesującym faktem jest, że nie stwierdzono różnic między grupami wiekowymi, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Z badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych przypadkach klinicznych

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzin w dawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób.¹⁷

Jednakże podawanie większych dawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium, prowadzi do znacznie wyższych stężeń klarytromycyny w osoczu. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 μg/ml oraz 5-10 μg/ml.¹⁸

Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.¹⁹

Skojarzone leczenie z omeprazolem

Zbadano farmakokinetykę klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 μg/ml, a Cmin około 1,8 μg/ml. Wartość AUC0-8 klarytromycyny wynosiła 22,9 μg·h/ml, Tmax 2,1 godziny, a okres półtrwania 5,3 godziny.²⁰

Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny z omeprazolem zaobserwowano:²¹

• zwiększenie wartości AUC0-24 omeprazolu o 89%
• wydłużenie okresu półtrwania (T1/2) omeprazolu o 34% w porównaniu z wartościami po podaniu samego omeprazolu

Jednocześnie wartości Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.²²

Szczególnie istotny jest wpływ leczenia skojarzonego na stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Ponadto, sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem, niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.²³