Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klabax 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny opierają się na kompleksowych badaniach toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej, a także badaniach płodności, teratogenności i mutagenności. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach, stosując różne schematy dawkowania i czasy ekspozycji.¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg masy ciała za pomocą sondy do żołądka, zaobserwowano padnięcie jednego szczura, natomiast nie odnotowano śmiertelności wśród myszy. Średnia dawka letalna (LD50) została określona jako większa niż maksymalna możliwa do podania dawka wynosząca 5 g/kg masy ciała.²

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej

U naczelnych eksponowanych na dawki 100 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 14 dni lub 35 mg/kg masy ciała/dobę przez miesiąc nie zaobserwowano działań niepożądanych, które można by przypisać działaniu klarytromycyny. Podobnie u szczurów otrzymujących dawkę 75 mg/kg masy ciała/dobę przez miesiąc, 35 mg/kg masy ciała/dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg masy ciała/dobę przez 6 miesięcy nie odnotowano żadnych działań niepożądanych.³

Psy wykazywały większą wrażliwość na klarytromycynę w porównaniu do innych gatunków zwierząt. Tolerowały dawkę 50 mg/kg masy ciała/dobę przez 14 dni, 10 mg/kg masy ciała/dobę przez 1 i 3 miesiące oraz 4 mg/kg masy ciała/dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁴

Objawy toksyczne po zastosowaniu klarytromycyny

U zwierząt, którym podawano dawki toksyczne klarytromycyny, zaobserwowano następujące objawy niepożądane: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie oraz nadmierną aktywność. W szczególnie ciężkich przypadkach, wśród 10 małp otrzymujących klarytromycynę w dawce 400 mg/kg masy ciała/dobę przez 28 dni, odnotowano padnięcie dwóch osobników w 8. dniu badania. U niektórych małp, które przeżyły, sporadycznie obserwowano oddawanie żółto przebarwionego kału.⁵

Wpływ na narządy

Głównym narządem narażonym na uszkodzenie po podaniu toksycznych dawek klarytromycyny u wszystkich badanych gatunków zwierząt była wątroba. Toksyczne działanie leku na wątrobę objawiało się zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, γ-glutamylotransferazy i/lub dehydrogenazy mleczanowej. Zaprzestanie podawania leku prowadziło zazwyczaj do normalizacji tych parametrów.⁶

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w żołądku, grasicy i innych tkankach układu limfatycznego oraz nerkach. U psów, po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych, wystąpiło zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Podczas podawania bardzo dużych dawek (400 mg/kg masy ciała/dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁷

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Badania płodności i rozrodczości przeprowadzone na samcach i samicach szczurów wykazały brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg masy ciała/dobę na:

• cykl rujowy
• płodność
• przebieg porodu
• liczbę potomstwa
• zdolność potomstwa do życia

⁸

Nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny w badaniach na szczurach szczepu Wistar (podawanie doustne), szczurach szczepu Sprague-Dawley (podawanie doustne i dożylne), białych królikach nowozelandzkich oraz małpach z rodziny makakowatych. Jedynie w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków doświadczenia, odnotowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz badanej populacji.⁹

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano różny współczynnik częstości występowania rozszczepu podniebienia (od 3% do 30%). Zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie uznano za wynik działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie za efekt działania teratogennego.¹⁰

U małp, którym podawano klarytromycynę w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) począwszy od 20. dnia ciąży, zaobserwowano wczesne poronienia. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹¹

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg masy ciała/dobę (dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego. Długotrwałe narażenie szczurów samców na bardzo duże dawki klarytromycyny (do 500 mg/kg masy ciała/dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazało czynnościowego zmniejszenia płodności.¹²

Badania mutagenności

W badaniach potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny, przeprowadzonych przy wykorzystaniu testu Amesa, nie wykazano mutagenności w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.¹³