Interakcje leku
Klabax 250 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, który wykazuje silne właściwości hamujące wobec izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Ta aktywność farmakologiczna jest przyczyną wielu istotnych klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane poprzez ten sam szlak enzymatyczny. Skutki tych interakcji mogą obejmować zwiększone stężenia leków w osoczu, nasilone działania farmakologiczne lub toksyczne, a także zmiany w skuteczności terapeutycznej.^[1]

Produkty lecznicze przeciwwskazane do stosowania z klarytromycyną

Stosowanie następujących leków jest bezwzględnie przeciwwskazane podczas terapii klarytromycyną z uwagi na ryzyko poważnych interakcji:^[2]

• Cyzapryd, pimozyd, domperydon – jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i zwiększonego ryzyka arytmii, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes^[3]
• Astemizol, terfenadyna – makrolidy wpływają na metabolizm terfenadyny, prowadząc do wzrostu jej stężenia, co może powodować arytmie, w tym wydłużenie odstępu QT i zaburzenia typu torsade de pointes. W badaniach klinicznych obserwowano 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny w surowicy i wydłużenie odstępu QT^[4]
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) – ich jednoczesne stosowanie z klarytromycyną wiąże się z ryzykiem ostrej toksyczności sporyszu, charakteryzującej się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego^[5]
• Midazolam podawany doustnie – jednoczesne podawanie z klarytromycyną powoduje 7-krotne zwiększenie pola pod krzywą (AUC) midazolamu^[6]
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), szczególnie lowastatyna i symwastatyna – jednoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, z powodu zahamowania metabolizmu tych statyn przez CYP3A4 i zwiększenia ich stężenia w osoczu^[7]
• Lomitapid – jednoczesne stosowanie z klarytromycyną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz^[8]

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze będące induktorami enzymu CYP3A mogą wpływać na metabolizm klarytromycyny, zmniejszając jej stężenie we krwi poniżej stężenia terapeutycznego, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia:^[9]

• Silne induktory CYP3A (efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna) – przyspieszają metabolizm klarytromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny (aktywnego metabolitu). Ponieważ aktywność obu związków względem różnych bakterii jest różna, może to wpływać na efekt terapeutyczny^[10]
• Etrawiryna – zmniejsza stężenie klarytromycyny, ale zwiększa stężenie 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowita skuteczność leczenia zakażeń MAC^[11]
• Flukonazol – zwiększa minimalne stężenie klarytromycyny (Cmin) w stanie stacjonarnym o 33% i pole pod krzywą (AUC) o 18%, bez znaczącego wpływu na stężenie 14-OH-klarytromycyny^[12]
• Rytonawir – znacząco hamuje metabolizm klarytromycyny, powodując wzrost Cmax o 31%, Cmin o 182% i AUC o 77%, przy niemal całkowitym zahamowaniu tworzenia 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki, jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie:^[13]
  • Klirens kreatyniny 30-60 ml/min – zmniejszenie dawki o 50%
  • Klirens kreatyniny <30 ml/min – zmniejszenie dawki o 75%
  • Maksymalna dawka klarytromycyny w skojarzeniu z rytonawirem: 1g/dobę

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, co może prowadzić do zwiększenia stężenia we krwi leków metabolizowanych przez ten izoenzym. Szczególną ostrożność należy zachować, jeśli substrat CYP3A charakteryzuje się wąskim marginesem bezpieczeństwa i/lub jest w dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym.^[14]

Poniżej przedstawiono najważniejsze leki, które są metabolizowane przez CYP3A i mogą wchodzić w interakcje z klarytromycyną:^[15]

Szczegółowe interakcje klarytromycyny z wybranymi grupami leków

Kortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo lub wziewnie) – klarytromycyna może zwiększać ich stężenie we krwi, nasilając ogólnoustrojowe działania niepożądane. Należy uważnie obserwować pacjenta podczas jednoczesnego stosowania.^[16]

Leki przeciwarytmiczne (chinidyna, dyzopiramid) – zgłaszano przypadki zaburzeń typu torsade de pointes przy ich jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną. Należy monitorować zapis EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT oraz kontrolować stężenia tych leków w surowicy. Dodatkowo przy stosowaniu dyzopiramidu z klarytromycyną opisywano przypadki hipoglikemii, dlatego należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.^[17]

Doustne leki przeciwcukrzycowe (nateglinid, repaglinid) i/lub insulina – jednoczesne stosowanie może powodować hipoglikemię ze względu na hamowanie CYP3A przez klarytromycynę. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.^[18]

Omeprazol – klarytromycyna zwiększa stężenie omeprazolu w stanie stacjonarnym: Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrastają odpowiednio o 30%, 89% i 34%. Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wzrasta z 5,2 (sam omeprazol) do 5,7 (omeprazol + klarytromycyna).^[19]

Inhibitory fosfodiesterazy (sildenafil, tadalafil, wardenafil) – są metabolizowane przez CYP3A, a klarytromycyna może zwiększać ekspozycję na te leki. Należy rozważyć zmniejszenie ich dawki podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną.^[20]

Teofilina i karbamazepina – badania kliniczne wykazały umiarkowany, ale statystycznie istotny wzrost stężenia tych leków we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.^[21]

Tolterodyna – metabolizm odbywa się głównie przez CYP2D6, ale u osób z niedoborem CYP2D6 zachodzi przez CYP3A. W tej grupie pacjentów klarytromycyna może znacząco zwiększać stężenie tolterodyny w surowicy, co może wymagać zmniejszenia jej dawki.^[22]

Triazolobenzodiazepiny (alprazolam, midazolam, triazolam) – klarytromycyna zwiększa ekspozycję na te leki. Midazolam podawany dożylnie z klarytromycyną powoduje 2,7-krotny wzrost AUC midazolamu. Należy dokładnie kontrolować pacjenta w celu dostosowania dawki i monitorować pod kątem nasilonych działań niepożądanych ze strony OUN (np. senność, splątanie).^[23]

Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC) – dabigatran i edoksaban są substratami białka transportującego P-gp, a rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez CYP3A4 i również są substratami P-gp. Jednoczesne stosowanie z klarytromycyną wymaga zachowania szczególnej ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.^[24]

Hydroksychlorochina i chlorochina – należy zachować ostrożność ze względu na możliwość nasilenia działania wydłużającego odstęp QT i zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.^[25]

Kolchicyna – jest substratem dla CYP3A i glikoproteiny P (Pgp). Klarytromycyna hamuje oba te szlaki, co może prowadzić do zwiększonego narażenia na kolchicynę. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.^[26]

Digoksyna – jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp), którą klarytromycyna hamuje, co może prowadzić do zwiększonego narażenia na digoksynę i objawów jej toksyczności, w tym potencjalnie śmiertelnych arytmii. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy.^[27]

Zydowudyna – jednoczesne doustne stosowanie z klarytromycyną może zmniejszać stężenie zydowudyny we krwi. Można uniknąć tej interakcji, zachowując 4-godzinną przerwę między przyjmowaniem obu leków.^[28]

Interakcje dwukierunkowe

Poniższe leki wchodzą w dwukierunkowe interakcje z klarytromycyną, co oznacza, że zarówno stężenie klarytromycyny, jak i drugiego leku może ulec zmianie:^[29]

• Atazanawir – jednoczesne stosowanie powoduje 2-krotny wzrost ekspozycji na klarytromycynę, 70% spadek ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę i 28% wzrost AUC atazanawiru. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale przy umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniu czynności nerek dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć odpowiednio o 50% lub 75%.<sup data-drug="Klabax" data-section="Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji" title="Zarówno klarytromycyna jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A, i istnieją dowody na dwukierunkowe interakcje tych leków. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) prowadziło do 2-krotnego wzrostu narażenia na klarytromycynę oraz 70% spadku narażenia na 14-OH-klarytromycynę, przy 28% wzroście AUC atazanawiru. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma potrzeby zmniejszenia dawki. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 mL/min), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny [30]
• Antagoniści kanału wapniowego (werapamil, amlodypina, diltiazem) – stężenia zarówno klarytromycyny, jak i antagonistów kanału wapniowego mogą wzrastać podczas jednoczesnego stosowania, co zwiększa ryzyko hipotensji, bradyarytmii i kwasicy mleczanowej.^[31]
• Itrakonazol – klarytromycyna i itrakonazol są zarówno substratami, jak i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do dwukierunkowych interakcji, w wyniku których stężenia obu leków w osoczu mogą wzrastać.^[32]
• Sakwinawir – jednoczesne stosowanie powoduje wzrost AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o 177% i 187%, oraz wzrost wartości AUC i Cmax klarytromycyny o około 40%. Przy standardowych dawkach i postaciach farmaceutycznych stosowanych przez ograniczony czas dostosowanie dawki nie jest konieczne.^[33]

Interakcje klarytromycyny z alkoholem

Chociaż bezpośrednie interakcje między klarytromycyną a alkoholem nie są szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego Klabax, należy wziąć pod uwagę kilka kluczowych aspektów:

• Metabolizm wątrobowy – zarówno klarytromycyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne spożywanie alkoholu może teoretycznie wpływać na metabolizm klarytromycyny poprzez indukcję lub hamowanie enzymów wątrobowych, potencjalnie zmieniając skuteczność antybiotyku.
• Działanie na układ pokarmowy – alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego związane z klarytromycyną, takie jak nudności, wymioty, bóle brzucha czy biegunka.
• Potencjalne obciążenie wątroby – jednoczesne stosowanie klarytromycyny z alkoholem może zwiększać obciążenie wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby.
• Wpływ na układ nerwowy – alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koncentracji, które mogą wystąpić podczas stosowania klarytromycyny.

Dlatego zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii klarytromycyną, aby zmaksymalizować skuteczność leczenia i zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Tabela interakcji klarytromycyny