Właściwości farmakodynamiczne leku Klabax

Klarytromycyna, substancja czynna leku Klabax 250 mg tabletki powlekane, należy do grupy farmakoterapeutycznej makrolidów, stosowanych jako leki przeciwbakteryjne do użytku ogólnego, oznaczonych kodem ATC: J01FA09. Charakteryzuje się ona szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, skutecznie eliminując wiele rodzajów patogenów odpowiedzialnych za infekcje u człowieka.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Jej podstawowy mechanizm działania opiera się na hamowaniu syntezy białka bakteryjnego poprzez przyłączanie się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii. Ten mechanizm prowadzi do zahamowania procesu translacji, co uniemożliwia patogenom prawidłowy wzrost i namnażanie się.²

Badania wykazały, że minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż w przypadku erytromycyny, co świadczy o wyższej skuteczności tego antybiotyku. Ponadto, klarytromycyna wykazuje silne działanie bakteriobójcze wobec Helicobacter pylori, przy czym efekt ten jest bardziej wyraźny w środowisku obojętnym niż kwaśnym.³

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

W badaniach in vitro oraz in vivo udowodniono, że klarytromycyna wykazuje aktywność wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów o znaczeniu klinicznym. Szczególnie skuteczna jest wobec bakterii z rodzaju Mycobacterium, co ma istotne znaczenie w leczeniu zakażeń atypowych. Należy jednak zaznaczyć, że drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae, rodzaju Pseudomonas oraz inne Gram-ujemne pałeczki niefermentujące laktozy wykazują naturalną oporność na klarytromycynę.⁴

Drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę

Na podstawie badań in vitro i in vivo zidentyfikowano następujące grupy patogenów wrażliwych na działanie klarytromycyny:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.⁵
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.⁶
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.⁷
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzą Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare.⁸
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori.⁹

Należy podkreślić, że wytwarzanie beta-laktamaz przez bakterie zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny. Jednakże większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje również oporność na klarytromycynę.¹⁰

Drobnoustroje potencjalnie wrażliwe

Badania in vitro wykazały potencjalną wrażliwość na klarytromycynę następujących drobnoustrojów, jednak znaczenie kliniczne tych wyników nie zostało potwierdzone odpowiednio udokumentowanymi badaniami klinicznymi:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.¹¹
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.¹²
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.¹³
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.¹⁴
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.¹⁵

Aktywne metabolity

Ważnym aspektem działania klarytromycyny jest jej mikrobiologicznie czynny metabolit – 14-OH-klarytromycyna. Związek ten wykazuje aktywność przeciwbakteryjną porównywalną z substancją macierzystą wobec większości bakterii lub do 2 razy słabszą. Wyjątkowy jest przypadek H. influenzae, wobec którego metabolit działa 2-krotnie silniej niż sama klarytromycyna. Ponadto, oba związki – klarytromycyna i jej metabolit – wykazują działanie addycyjne lub synergistyczne wobec H. influenzae, zależnie od badanego szczepu.¹⁶

Skuteczność porównawcza

W zwierzęcych modelach zakażeń wykazano, że klarytromycyna działa 2 do 10 razy silniej niż erytromycyna. Badania na myszach dowiodły większej skuteczności klarytromycyny w porównaniu z erytromycyną w zakażeniach ogólnoustrojowych, ropniach podskórnych oraz zakażeniach układu oddechowego wywoływanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae.¹⁷

Szczególnie wyraźny efekt terapeutyczny zaobserwowano w przypadku zakażeń pałeczkami Legionella u świnek morskich. Podanie dootrzewnowe klarytromycyny w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę wykazywało większą skuteczność niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.¹⁸

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus wynika głównie z dwóch mechanizmów molekularnych:

1. Metylacja rybosomu (mechanizm erm) – enzym metylujący uniemożliwia wiązanie antybiotyku z rybosomem, blokując jego działanie.¹⁹
2. Aktywny transport (mechanizm mef lub msr) – polega na wypompowywaniu antybiotyku z komórki bakteryjnej, uniemożliwiając osiągnięcie celu, jakim jest rybosom.²⁰

Warto podkreślić, że nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u bakterii z rodzajów Moraxella lub Haemophilus. Opisane mechanizmy oporności na makrolidy wykazują jednakową skuteczność wobec wszystkich makrolidów zawierających 14- i 15-węglowy pierścień laktonowy, takich jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna.²¹

Istotną informacją kliniczną jest brak związku między mechanizmami oporności na penicylinę i mechanizmami oporności na makrolidy. Należy natomiast zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijaną za pośrednictwem mechanizmu erm między makrolidami (takimi jak klarytromycyna) a linkozamidami (takimi jak linkomycyna i klindamycyna).²²

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny, które pozwalają odróżnić drobnoustroje wrażliwe od opornych:

W przypadku stosowania klarytromycyny w celu eradykacji H. pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 μg/mL jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.²³

Występowanie oporności

Należy pamiętać, że współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków bakterii mogą różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz zmieniać się w czasie. W przypadku leczenia ciężkich zakażeń, szczególnie istotne jest uzyskanie aktualnych informacji dotyczących lokalnych wzorców oporności. W sytuacjach, gdy lokalne występowanie oporności jest na tyle wysokie, że użyteczność leku wobec niektórych typów zakażeń staje się wątpliwa, wskazane jest zasięgnięcie opinii ekspertów w tej dziedzinie.²⁴