Właściwości farmakokinetyczne
Klabax 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny zostały szczegółowo zbadane w licznych badaniach przeprowadzonych zarówno na różnych gatunkach zwierząt, jak i u dorosłych ludzi. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego antybiotyku makrolidowego.¹

Wchłanianie

Klarytromycyna po podaniu doustnym dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Jej dostępność biologiczna wynosi około 50%. W zalecanych dawkach terapeutycznych nie obserwuje się znaczącej kumulacji leku w organizmie lub jest ona niewielka. Warto zauważyć, że spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem dawki leku powoduje zwiększenie biodostępności klarytromycyny średnio o 25%, co przy stosowaniu w zalecanym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Z tego względu klarytromycynę można podawać zarówno z jedzeniem, jak i na czczo.²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie zawiera się w przedziale od 0,45 do 4,5 μg/mL. Przy stężeniach wynoszących 45,0 μg/mL odsetek leku związanego z białkami zmniejsza się do 41%, co wskazuje na wysycenie wszystkich miejsc wiązania. Należy jednak zaznaczyć, że taka sytuacja występuje wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających zakres stężeń terapeutycznych.³

Dystrybucja w tkankach

Badania na zwierzętach potwierdziły, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach organizmu, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, jest kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi. Najwyższe stężenia leku stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężenia leku w tkance do stężenia w osoczu wynosił od 10 do 20.⁴

Klarytromycyna wykazuje ograniczoną penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego. U pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi zaledwie 1-2% stężenia występującego w surowicy.⁵

Stężenia klarytromycyny w wybranych tkankach są znacząco wyższe niż w surowicy, co przedstawiono w poniższej tabeli:⁶

Farmakokinetyka po podaniu dawek terapeutycznych

U osób zdrowych po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny jest osiągany po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 μg/mL, a jej aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny około 0,6 μg/mL. Okres półtrwania związku macierzystego wynosi 3-4 godziny, natomiast aktywnego metabolitu 5-6 godzin.⁷

Przy większych dawkach, tj. 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki, średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/mL, a dla 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/mL. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwania klarytromycyny wydłuża się do 4,5-4,8 godzin, a jej 14-hydroksymetabolitu do 6,9-8,7 godzin.⁸

Istotną obserwacją jest fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki klarytromycyny nie powoduje zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast wydłuża okres półtrwania zarówno samej klarytromycyny, jak i jej metabolitu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny, wraz z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku jest bardziej wyrażony po podaniu dużych dawek.⁹

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm klarytromycyny zachodzi głównie w wątrobie. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 250 mg klarytromycyny z moczem wydalane jest 37,9% podanej dawki, a z kałem 40,2%. Po podaniu większej dawki, wynoszącej 1,2 g, z moczem wydalane jest 46% podanej dawki, a z kałem 29,1%.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym ani w całkowitym klirensie leku. Zaobserwowano natomiast znacząco niższe stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością wątroby. To zmniejszone powstawanie 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, co skutkowało porównywalnymi stężeniami leku w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.¹¹

Z badań wynika, że u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania klarytromycyny.¹²

Pacjenci z niewydolnością nerek

W przypadku niewydolności nerek zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych klarytromycyny. Badania porównawcze przeprowadzone po wielokrotnym podaniu doustnym dawki 500 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z jej niewydolnością wykazały, że u tych ostatnich występuje:¹³

• Zwiększenie stężenia klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu w osoczu
• Wydłużenie okresu półtrwania
• Zwiększenie wartości Cmax i Cmin
• Zwiększenie wartości AUC
• Zmniejszenie wartości stałej eliminacji (Kelim)
• Zmniejszenie wydalania z moczem

Co istotne, różnice w parametrach farmakokinetycznych korelują ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej wyraźne zmiany w farmakokinetyce klarytromycyny.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania porównujące bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawki 500 mg u zdrowych osób w podeszłym wieku oraz u zdrowych młodych osób. U osób starszych zaobserwowano większe stężenia leku i jego metabolitu w osoczu oraz wolniejsze wydalanie w porównaniu do grupy osób młodszych.¹⁵

Nie stwierdzono jednak istotnych różnic między grupami wiekowymi, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Wyniki badań wskazują, że wszelkie zmiany w metabolizmie klarytromycyny u osób starszych są zależne przede wszystkim od czynności nerek, a nie od wieku biologicznego.¹⁶

Szczególne sytuacje kliniczne

Pacjenci z zakażeniem HIV i zakażeniami Mycobacterium avium

U dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV, stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym, przy dawkowaniu 500 mg co 12 godzin, były podobne do obserwowanych u osób zdrowych.¹⁷

Jednak w przypadku stosowania większych dawek, niezbędnych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium, stężenia klarytromycyny w osoczu mogą być znacząco wyższe. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w dawce 1 g lub 2 g na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 2-4 μg/mL oraz 5-10 μg/mL.¹⁸

Przy tych większych dawkach okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy w porównaniu do standardowych dawek stosowanych u osób zdrowych. Podwyższone stężenia w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania są wynikiem nieliniowej farmakokinetyki klarytromycyny.¹⁹

Leczenie skojarzone z omeprazolem

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę. Gdy klarytromycynę podawano co 8 godzin w monoterapii, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły:²⁰

• Cmax: około 3,8 μg/mL
• Cmin: około 1,8 μg/mL
• AUC0-8: 22,9 μg·h/mL
• Tmax: 2,1 godziny
• Okres półtrwania: 5,3 godziny

Jednoczesne podawanie klarytromycyny z omeprazolem wpływało na farmakokinetykę obu leków. W przypadku omeprazolu obserwowano:²¹

• Zwiększenie wartości AUC0-24 o 89%
• Wydłużenie okresu półtrwania (T1/2) o 34%

Z kolei wartości farmakokinetyczne klarytromycyny w stanie stacjonarnym przy jednoczesnym podawaniu z omeprazolem zmieniały się następująco:²²

• Zwiększenie Cmax o 10%
• Zwiększenie Cmin o 27%
• Zwiększenie AUC0-8 o 15%

Co szczególnie istotne, w stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę w skojarzeniu z omeprazolem niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Ponadto 6 godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.²³