Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie procesów, jakim podlega lek po podaniu pacjentowi, z uwzględnieniem jego postaci farmaceutycznej oraz właściwości fizykochemicznych.¹

Podstawowe cechy fizykochemiczne

Iwabradyna to związek dobrze rozpuszczalny w wodzie (powyżej 10 mg/ml), co wpływa na jej biodostępność po podaniu doustnym. Występuje jako enancjomer S i w warunkach fizjologicznych nie ulega biokonwersji do formy R. Lek jest podawany w postaci tabletek powlekanych, które w przypadku dawki 7,5 mg mają różowy kolor, okrągły kształt i średnicę około 9,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „I9VB” po jednej stronie i „7,5″ po drugiej stronie.²³

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna wchłania się szybko i niemal całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co jest skutkiem efektu pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie.⁴

Obecność pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne iwabradyny, powodując:

• opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę
• zwiększenie ekspozycji na lek w osoczu o około 20-30%

Z tego powodu zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłków, co pozwala na zmniejszenie międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek.⁵

Dystrybucja w organizmie

Iwabradyna w około 70% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Maksymalne stężenie w osoczu po długotrwałym stosowaniu leku w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml, przy współczynniku zmienności CV= 29%. Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).⁶

Metabolizm

Iwabradyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie i jelitach. Proces biotransformacji zachodzi wyłącznie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) poprzez utlenianie. Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja w organizmie odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tej aktywnej pochodnej również jest zależny od CYP3A4.⁷

Istotną cechą iwabradyny jest niewielkie powinowactwo do CYP3A4 oraz brak klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na ten cytochrom. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Z drugiej strony, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu.⁸

Wydalanie

Proces eliminacji iwabradyny z organizmu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Główny okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 2 godziny (co odpowiada 70-75% AUC)
• Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin
• Całkowity klirens wynosi około 400 ml/min
• Klirens nerkowy wynosi około 70 ml/min (stanowi 20% całkowitego klirensu)

Metabolity iwabradyny są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁹

Liniowa charakterystyka farmakokinetyczna

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w szerokim zakresie dawek od 0,5 do 24 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu ekspozycji organizmu na substancję czynną.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w wybranych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach ekspozycji (AUC i Cmax) w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) w porównaniu do populacji ogólnej. Dzięki temu nie są konieczne specjalne modyfikacje dawkowania u pacjentów starszych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek (przy klirensie kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień w skali Child-Pugh do 7) AUC niezwiązanej iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Dostępne dane są jednak zbyt ograniczone, aby wyciągać jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹³

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych, pod warunkiem stosowania schematu dawkowania uwzględniającego wiek i masę ciała pacjenta.¹⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem stężeń leku i jego metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15–20 mg podawanych dwa razy na dobę.¹⁵

Przy stosowaniu większych dawek obserwuje się charakterystyczne zmiany w profilu farmakodynamicznym:

• Zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu
• Pojawia się tendencja do wystąpienia plateau działania farmakologicznego

Wyższe narażenie na iwabradynę, które może wystąpić podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹⁶

U dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca zależności między farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi właściwościami iwabradyny są podobne do tych opisanych u dorosłych pacjentów.¹⁷