Właściwości farmakodynamiczne
Iwabradyna Synthon 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych, sklasyfikowanych jako inne leki nasercowe (kod ATC: C01EB17). Jest to substancja o szczególnym profilu farmakodynamicznym, charakteryzującym się wybiórczym działaniem na układ sercowo-naczyniowy, ze specyficznym mechanizmem wpływającym na częstość pracy serca.¹

Mechanizm działania

Iwabradyna działa poprzez wybiórcze i swoiste hamowanie prądu If rozrusznika serca, który odpowiada za kontrolę samoistnej depolaryzacji węzła zatokowego w fazie rozkurczu oraz regulację częstości pracy serca. Działanie leku jest wyłącznie ukierunkowane na węzeł zatokowy, bez wpływu na inne parametry elektrofizjologiczne serca, takie jak: czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym, komorach serca, a także nie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.²

Warto zauważyć, że iwabradyna może również wpływać na prąd Ih w siatkówce, który wykazuje duże podobieństwo do prądu If w sercu. Prąd Ih uczestniczy w procesach rozdzielczości czasowej układu wzrokowego, ograniczając reakcje siatkówki na jasne światło. W określonych warunkach, szczególnie przy nagłych zmianach natężenia światła, częściowe zahamowanie prądu Ih może powodować zaburzenia widzenia, które pacjenci opisują jako przemijające nasilenie światła w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Efekty farmakodynamiczne

Podstawowym efektem farmakodynamicznym iwabradyny u ludzi jest swoiste, zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca. Analiza tego działania przy stosowaniu dawek do 20 mg dwa razy na dobę wykazała tendencję do osiągania efektu plateau, co koresponduje ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii (częstość pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę).⁴

W zalecanych dawkach iwabradyna powoduje redukcję częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku fizycznego. Efekt ten przekłada się na zmniejszenie obciążenia serca oraz redukcję zużycia tlenu przez mięsień sercowy.⁵

Co istotne, iwabradyna nie wywiera wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość mięśnia sercowego (brak działania inotropowego ujemnego) ani repolaryzację komór. Potwierdzają to badania elektrofizjologiczne, które wykazały brak wpływu leku na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego oraz skorygowany odstęp QT.⁶

U pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory w zakresie 30% do 45%) iwabradyna nie wywierała niekorzystnego wpływu na ten parametr.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w dławicy piersiowej

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało udokumentowane w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, obejmujących łącznie 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z których 2617 otrzymywało iwabradynę. Badania obejmowały trzy próby kontrolowane placebo, jedno z atenololem jako komparatorem oraz jedno z amlodypiną jako lekiem porównawczym.⁸

Iwabradyna stosowana w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazała skuteczność we wpływie na wszystkie parametry testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach terapii. Potwierdzono również skuteczność dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. W badaniu kontrolowanym atenololem wykazano dodatkową korzyść przy zwiększeniu dawki iwabradyny z 5 mg do 7,5 mg dwa razy na dobę. Po miesiącu stosowania dawki 5 mg dwa razy na dobę stwierdzono wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego o około 1 minutę (mierzone w okresie minimalnego stężenia leku we krwi), natomiast po trzech miesiącach stopniowego zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę zaobserwowano dalsze wydłużenie o prawie 25 sekund.⁹

Warto podkreślić, że korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny potwierdzono również u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹⁰

We wszystkich przeprowadzonych badaniach iwabradyna w dawkach 5 mg lub 7,5 mg dwa razy na dobę skutecznie wpływała na wszystkie parametry testu wysiłkowego, w tym:

• całkowity czas trwania wysiłku¹¹
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej¹²
• czas do wystąpienia bólu dławicowego¹³
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm¹⁴

Dodatkowo, zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70% w trakcie leczenia iwabradyną. Terapia dawkowana dwa razy na dobę zapewniała jednolitą skuteczność działania przez całą dobę.¹⁵

Skuteczność w terapii skojarzonej

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 889 pacjentów otrzymujących atenolol w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego na bieżni (ETT), mierzoną w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po przyjęciu doustnym).¹⁶

Z kolei w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w okresie minimalnego stężenia leku (12 godzin po przyjęciu), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w okresie maksymalnego stężenia (3-4 godziny po doustnym przyjęciu).¹⁷

W kolejnym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u 1277 pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała statystycznie istotną dodatkową skuteczność po 6 tygodniach leczenia w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego). Efekt ten obserwowano w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny), z ilorazem szans OR=1,3 (95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).¹⁸

Warto zauważyć, że choć w tym badaniu nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, to taka dodatkowa skuteczność została potwierdzona w okresie największej aktywności (3-4 godziny po doustnym przyjęciu).¹⁹

Badania długoterminowe

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez cały okres stosowania wynoszący 3-4 miesiące w ramach prób klinicznych. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) podczas leczenia, ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne leku wykazywało korelację z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz istotnym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku.²⁰

Wpływ iwabradyny na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.²¹

W obserwacji długoterminowej, trwającej co najmniej rok (n=713), utrzymywało się zmniejszenie częstości pracy serca u pacjentów leczonych iwabradyną. Nie stwierdzono wpływu leku na stężenia glukozy ani metabolizm lipidów.²²

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny obserwowano także u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w tej grupie był podobny do populacji ogólnej.²³

Duże badania wieloośrodkowe

W badaniu BEAUTIFUL, obejmującym 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię (86,9% pacjentów otrzymywało leki beta-adrenolityczne), głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizację z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (ryzyko względne iwabradyna:placebo = 1,00, p=0,945).<sup data-drug="Iwabradyna Synthon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF24

W randomizowanej podgrupie post-hoc (n=1507) pacjentów z objawową dławicą piersiową nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).²⁵

Duże badanie kliniczne SIGNIFY objęło 19102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. W badaniu zastosowano dawkowanie wyższe niż zatwierdzone (dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę, 5 mg dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku ≥75 lat, z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę). Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów otrzymujących iwabradynę (wobec 2,1% w grupie placebo), przy czym 7,1% pacjentów przyjmowało równocześnie werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4. ^{40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.”>26}

W tym badaniu zaobserwowano jednak niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w predefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według klasyfikacji CCS (n=12049) – roczne częstości wynosiły 3,4% w grupie iwabradyny wobec 2,9% w grupie placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,18, p=0,018). Efektu tego nie zaobserwowano w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥I według CCS (n=14286) – względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,11, p=0,110. Wyższe niż zatwierdzone dawkowanie stosowane w badaniu nie wyjaśnia w pełni tych wyników.²⁷

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.²⁸