Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna Synthon (chlorowodorek iwabradyny) wykazuje liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które należy uwzględnić podczas prowadzenia terapii. Interakcje te mają charakter zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny, co wymaga szczególnej uwagi podczas łączenia iwabradyny z innymi lekami.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne wynikają głównie z mechanizmu działania iwabradyny i jej wpływu na częstość pracy serca. Ze względu na bradykardyzujące działanie leku, szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy.²

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane zarówno w leczeniu chorób układu krążenia, jak i innych jednostek chorobowych nie powinny być łączone z iwabradyną. Powodem jest możliwość nasilenia wydłużenia odstępu QT wskutek zmniejszenia częstości pracy serca przez iwabradynę.³

Do leków wydłużających odstęp QT stosowanych w kardiologii należą m.in.:

• Chinidyna – lek przeciwarytmiczny klasy IA
• Dyzopiramid – lek przeciwarytmiczny klasy IA
• Beprydyl – antagonista kanałów wapniowych
• Sotalol – lek przeciwarytmiczny klasy III, beta-adrenolityk
• Ibutylid – lek przeciwarytmiczny klasy III
• Amiodaron – lek przeciwarytmiczny klasy III

Natomiast wśród leków wydłużających odstęp QT stosowanych w schorzeniach innych układów wyróżnia się:

• Pimozyd, zyprazydon, sertyndol – leki przeciwpsychotyczne
• Meflochina, halofantryna, pentamidyna – leki przeciwpasożytnicze
• Cyzapryd – lek prokinetyczny
• Erytromycyna podawana dożylnie – antybiotyk makrolidowy

Jeżeli skojarzenie iwabradyny z tymi lekami jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca.⁴

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe i pętlowe) mogą zwiększać ryzyko arytmii poprzez indukcję hipokaliemii. W połączeniu z bradykardyzującym działaniem iwabradyny stanowi to poważny czynnik predysponujący do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Iwabradyna metabolizowana jest wyłącznie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i stanowi bardzo słaby inhibitor tego izoenzymu. Lek nie wpływa na metabolizm i stężenia w osoczu innych substratów CYP3A4. Natomiast zarówno inhibitory, jak i induktory CYP3A4 mogą istotnie wpływać na metabolizm iwabradyny i modyfikować jej stężenia osoczowe.⁶

W badaniach interakcji wykazano, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje indukujące ten izoenzym zmniejszają jej stężenia. Podwyższone stężenie iwabradyny może prowadzić do nasilonej bradykardii.⁷

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Silne inhibitory CYP3A4 są przeciwwskazane podczas terapii iwabradyną ze względu na znaczący wzrost stężenia leku (7-8 krotne zwiększenie ekspozycji). Do tej grupy należą:⁸

• Azolowe pochodne przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: nelfinawir, rytonawir
• Nefazodon – lek przeciwdepresyjny

Nie wolno również łączyć iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu, które jednocześnie zmniejszają częstość pracy serca, takimi jak diltiazem i werapamil. Badania wykazały, że takie skojarzenie powoduje zwiększenie AUC iwabradyny 2-3 krotnie oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę.⁹

Jednoczesne stosowanie niezalecane – interakcje farmakokinetyczne

Sok grejpfrutowy powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na iwabradynę, dlatego należy unikać jego spożywania podczas terapii tym lekiem.¹⁰

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazol) mogą być stosowane z iwabradyną pod pewnymi warunkami. Należy rozpocząć od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę, częstość pracy serca w spoczynku powinna wynosić powyżej 70 uderzeń na minutę, a podczas terapii skojarzonej konieczne jest monitorowanie częstości pracy serca.¹¹

Leki indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać ekspozycję na iwabradynę i osłabiać jej działanie terapeutyczne. Podczas jednoczesnego stosowania takich leków może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Do induktorów CYP3A4 zalicza się:¹²

• Ryfampicyna – antybiotyk
• Barbiturany – leki przeciwpadaczkowe, nasenne
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy
• Hypericum perforatum (preparaty dziurawca zwyczajnego) – ziołowy środek o działaniu przeciwdepresyjnym

Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania w dawce 10 mg dwa razy na dobę z preparatem dziurawca zwyczajnego. Z tego powodu należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca podczas leczenia iwabradyną.¹³

Inne leki stosowane jednocześnie

Badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a następującymi lekami:¹⁴

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol)
• Syldenafil – lek stosowany w zaburzeniach erekcji i nadciśnieniu płucnym
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna) – leki hipolipemizujące
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna – lek nasercowy
• Warfaryna – lek przeciwzakrzepowy

Ponadto nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, a także na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.¹⁵

W kluczowych badaniach klinicznych fazy III wraz z iwabradyną rutynowo stosowano:¹⁶

• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Krótko i długo działające azotany
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne produkty lecznicze o działaniu przeciwpłytkowym

W tych badaniach nie stwierdzono obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania powyższych skojarzeń lekowych.

Interakcje iwabradyny z alkoholem

Charakterystyka produktu leczniczego Iwabradyna Synthon nie zawiera bezpośrednich informacji dotyczących interakcji leku z alkoholem. Należy jednak zauważyć, że alkohol może wpływać na układ sercowo-naczyniowy, powodując zarówno tachykardię (przy ostrej intoksykacji), jak i działanie depresyjne na układ nerwowy oraz sercowo-naczyniowy przy długotrwałym stosowaniu lub większych dawkach.

Ze względu na działanie iwabradyny polegające na zwolnieniu pracy serca, należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, gdyż może dojść do nasilenia objawów bradykardii, hipotensji oraz ryzyka wystąpienia arytmii. Ponadto, alkohol może wpływać na metabolizm wielu leków, co potencjalnie mogłoby modyfikować farmakokinetykę iwabradyny.

Podczas terapii iwabradyną zaleca się unikanie spożywania alkoholu lub znaczne jego ograniczenie, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Tabela interakcji iwabradyny z innymi lekami

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji z iwabradyną przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych.¹⁷ Wobec braku danych dotyczących populacji pediatrycznej należy zachować szczególną ostrożność przy ewentualnym stosowaniu iwabradyny u dzieci i młodzieży.