Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Itrax

Itrakonazol, substancja czynna leku Itrax, została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa jego stosowania. Badania te przeprowadzono zgodnie ze standardowymi protokołami, obejmującymi analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego, mutagenności oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej itrakonazolu przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, świnkach morskich i psach, wykazały szeroki margines bezpieczeństwa substancji czynnej. Wyniki tych badań wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa itrakonazolu w przypadku narażenia jednorazowego.²

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej i podprzewlekłej po doustnym podaniu itrakonazolu szczurom i psom zaobserwowano zmiany w określonych narządach i tkankach. Główne efekty dotyczyły: kory nadnerczy, wątroby oraz układu fagocytów jednojądrzastych. Dodatkowo stwierdzono zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach, manifestujące się obecnością komórek piankowych.³

Szczegółowa analiza histologiczna wykazała następujące zmiany:

• Kora nadnerczy – przy stosowaniu dużych dawek itrakonazolu obserwowano odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, niekiedy związany ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej⁴
• Wątroba – zmiany wątrobowe były odwracalne i obejmowały niewielkie modyfikacje w komórkach zatokowych oraz wakuolizację hepatocytów, co wskazywało na zaburzenia funkcji komórkowych, jednak bez objawów zapalenia lub martwicy hepatocytów⁵
• Układ fagocytów jednojądrzastych – zmiany histologiczne charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w tkankach narządów miąższowych⁶

Wpływ na układ kostny

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ itrakonazolu na układ kostny. U młodych psów, którym przewlekle podawano itrakonazol, stwierdzono zmniejszenie gęstości mineralnej kości.⁷

W trzech badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodował rozwój następujących wad układu kostnego:

1. Zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości
2. Zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich
3. Zwiększenie łamliwości kości

Wszystkie te zmiany wskazują na istotny wpływ itrakonazolu na metabolizm kostny i procesy wzrostu kości.⁸

Rakotwórczość

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały pierwotnej rakotwórczości itrakonazolu u myszy i szczurów. Jednakże u samców myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania mięsaków tkanek miękkich. Zjawisko to wiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej, będących następstwem zwiększonego stężenia cholesterolu i jego odkładania się w tkance łącznej.⁹

Mutagenność

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono działania mutagennego itrakonazolu, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania zmian genetycznych.¹⁰

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że itrakonazol podawany w dużych dawkach szczurom i myszom powodował zależny od dawki wzrost toksyczności u samic, embriotoksyczność oraz działanie teratogenne. Działanie teratogenne objawiało się różnie w zależności od gatunku zwierząt:

• U szczurów – powstawanie dużych wad układu kostnego
• U myszy – powstawanie przepuklin mózgowych i makroglosji (przerostu masy języka)

Co istotne, w przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność zwierząt.¹¹