Właściwości farmakokinetyczne itrakonazolu

Itrakonazol wykazuje złożoną charakterystykę farmakokinetyczną, którą należy uwzględnić podczas planowania terapii przeciwgrzybiczej. Lek cechuje się farmakokinetyką nieliniową, znaczącą kumulacją w osoczu po wielokrotnym podaniu oraz długim okresem półtrwania, co warunkuje jego zastosowanie kliniczne.¹

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu osiągane jest po 2-5 godzinach. Charakterystyczne dla leku jest zjawisko kumulacji w osoczu podczas stosowania wielokrotnych dawek, co wynika z jego nieliniowej farmakokinetyki. Stan stacjonarny osiągany jest zwykle po około 15 dniach stosowania, przy czym wartości Cmax są zależne od zastosowanego schematu dawkowania:²

• 0,5 µg/ml po dawce 100 mg raz na dobę
• 1,1 µg/ml po dawce 200 mg raz na dobę
• 2,0 µg/ml po dawce 200 mg dwa razy na dobę

Końcowy okres półtrwania itrakonazolu wynosi 16-28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i wydłuża się do 34-42 godzin przy dawkowaniu wielokrotnym. Po zakończeniu terapii stężenie leku w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych w ciągu 7-14 dni, w zależności od zastosowanej dawki i czasu trwania leczenia.³

Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Warto zauważyć, że podczas stosowania wysokich dawek obserwuje się zmniejszenie klirensu leku, co wynika z wysycenia mechanizmów metabolizmu wątrobowego.⁴

Wchłanianie

Itrakonazol po podaniu doustnym w formie kapsułek charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 2-5 godzinach. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi około 55% i osiąga najwyższe wartości, gdy kapsułki przyjmowane są bezpośrednio po obfitym posiłku.⁵

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie itrakonazolu jest kwaśność środowiska żołądkowego. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, np. stosujących leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) lub u chorych z achlorhydrią, obserwuje się zmniejszone wchłanianie leku. W takich przypadkach wchłanianie leku można zwiększyć przez podanie go na czczo razem z kwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna).⁶

Badania wykazały, że w przypadku pacjentów leczonych ranitydyną (antagonistą receptora H2), podanie itrakonazolu w pojedynczej dawce 200 mg na czczo wraz z niedietetyczną colą zapewnia wchłanianie porównywalne do tego, jakie obserwuje się po podaniu samego itrakonazolu.⁷

Dystrybucja

Itrakonazol w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (99,8%), głównie z albuminami. Jego aktywny metabolit – hydroksyitrakonazol – również wykazuje silne wiązanie z białkami (99,6%). Jedynie 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci wolnej, niezwiązanej z białkami.⁸

Itrakonazol charakteryzuje się dużym powinowactwem do lipidów oraz znaczną pozorną objętością dystrybucji przekraczającą 700 l, co wskazuje na jego intensywne rozmieszczenie w tkankach. Badania wykazały, że stężenie leku w wielu narządach i tkankach wielokrotnie przewyższa stężenie osoczowe:^{700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2- do 3-krotnie większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy.”>9}

• 2-3 razy większe w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach
• do 4 razy większe w tkankach zrogowaciałych, szczególnie w skórze

Warto podkreślić, że stężenia itrakonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym są niższe niż w osoczu, co należy uwzględnić przy leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.¹⁰

Metabolizm

Itrakonazol podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Badania in vitro wskazują, że głównym układem enzymatycznym odpowiedzialnym za ten proces jest cytochrom CYP3A4.¹¹

Głównym metabolitem itrakonazolu jest hydroksyitrakonazol, który wykazuje porównywalne do związku macierzystego działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż stężenie itrakonazolu, co może przyczyniać się do efektu terapeutycznego leku.¹²

Eliminacja

Itrakonazol eliminowany jest głównie w postaci nieaktywnych metabolitów. Po podaniu roztworu doustnego, w ciągu tygodnia:¹³

• 54% dawki wydalane jest z kałem
• 35% dawki wydalane jest z moczem

Wydalanie nerkowe itrakonazolu i jego aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu stanowi mniej niż 1% dawki podanej dożylnie, co wskazuje na dominującą rolę metabolizmu wątrobowego w eliminacji leku.¹⁴

Po doustnym podaniu dawki znakowanej radioizotopowo wykazano, że 3-18% dawki wydalane jest z kałem w postaci niezmienionej.¹⁵

Szczególną cechą itrakonazolu jest jego długotrwałe utrzymywanie się w tkankach zrogowaciałych. Redystrybucja leku z tych tkanek jest pomijalna, a jego eliminacja zależy przede wszystkim od regeneracji naskórka.¹⁶

W przeciwieństwie do szybko malejącego stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2-4 tygodnie po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. W przypadku paznokci itrakonazol wykrywany jest już po tygodniu leczenia, a jego stężenie utrzymuje się przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu trzymiesięcznej terapii, co ma istotne znaczenie w leczeniu grzybic paznokci.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem 6 zdrowych ochotników oraz 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazolu w kapsułkach. U pacjentów z marskością wątroby zaobserwowano:¹⁸

• znaczące zmniejszenie średniego Cmax (o 47%)
• dwukrotne wydłużenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin u osób zdrowych)

Mimo tych różnic, całkowite narażenie na działanie itrakonazolu (obliczone na podstawie AUC) było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brakuje jednak danych dotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów z marskością wątroby.¹⁹

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z pojedynczą dawką 200 mg itrakonazolu (4 tabletki po 50 mg) w trzech grupach pacjentów:²⁰

• pacjenci z mocznicą (n=7)
• pacjenci poddawani hemodializie (n=7)
• pacjenci poddawani ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (n=5)

U pacjentów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m², całkowite narażenie na działanie leku (AUC) było nieznacznie zmniejszone w porównaniu z wartościami prawidłowymi. Badanie nie wykazało istotnego wpływu hemodializy ani ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (parametry Tmax, Cmax i AUC0-8h). We wszystkich trzech grupach zaobserwowano duże zróżnicowanie międzyosobnicze w profilach stężenia leku w osoczu.²¹

W innym badaniu z dożylnym podaniem pojedynczej dawki leku oceniano pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim). Końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u tych pacjentów były podobne do wartości obserwowanych u zdrowych osób (średni zakres 42-49 godzin vs 48 godzin). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdzono jednak zmniejszenie całkowitego narażenia na itrakonazol (AUC) odpowiednio o około 30% i 40% w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji nerek.<sup data-drug="Itrax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl 22

Nie ma dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wykazano, że dializa nie wpływa na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu.²³

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki itrakonazolu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, którym podawano itrakonazol w postaci kapsułek, roztworu doustnego lub w formie dożylnej.²⁴

Stosowane schematy dawkowania obejmowały:²⁵

• 1,5-12,6 mg/kg mc./dobę itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego (podawane raz lub dwa razy na dobę)
• 2,5 mg/kg mc. itrakonazolu w postaci dożylnej (podawane jako jednorazowa infuzja lub infuzja raz lub dwa razy na dobę)

Zaobserwowano, że przy takiej samej dawce dobowej, podawanej w schemacie raz lub dwa razy na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych.²⁶

Badania wykazały, że wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Zaobserwowano natomiast słabą korelację między wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji.²⁷

Istotną zależność zaobserwowano natomiast między masą ciała a pozornym klirensem itrakonazolu oraz objętością dystrybucji, co może mieć znaczenie przy ustalaniu dawkowania u dzieci.²⁸