Właściwości farmakokinetyczne
Isoptin SR 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne werapamilu

Werapamilu chlorowodorek, substancja czynna produktu Isoptin SR, stanowi mieszaninę racemiczną składającą się w równych częściach z enancjomeru R i enancjomeru S. Lek podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, w wyniku których powstaje dwanaście metabolitów wykrywalnych w moczu. Najważniejszym z nich jest norwerapamil, który wykazuje 10-20% aktywności farmakologicznej związku macierzystego i stanowi około 6% całkowitej ilości wydalanego leku. W stanie stacjonarnym stężenia norwerapamilu i werapamilu w osoczu są porównywalne. Po wielokrotnym podawaniu leku w schemacie dawkowania raz na dobę, stan stacjonarny osiągany jest po trzech do czterech dniach regularnego stosowania¹.

Wchłanianie leku

Werapamil charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego – ponad 90% podanej dawki ulega szybkiej absorpcji w jelicie cienkim. Jednakże, ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, średnia biodostępność układowa niezmienionego związku różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. Po jednorazowym podaniu werapamilu w formie o niemodyfikowanym uwalnianiu biodostępność wynosi 22%, natomiast dla postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Isoptin SR) sięga około 33%. Podczas wielokrotnego podawania biodostępność wzrasta około dwukrotnie².

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) zależy od postaci farmaceutycznej leku. W przypadku preparatów o niemodyfikowanym uwalnianiu wynosi on 1-2 godziny, natomiast dla produktów o przedłużonym uwalnianiu (takich jak Isoptin SR) – 4-5 godzin po podaniu. Podobną różnicę obserwuje się dla metabolitu norwerapamilu, którego maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po 1 godzinie dla form o niemodyfikowanym uwalnianiu i po 5 godzinach dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Istotne jest, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność werapamilu³.

Dystrybucja leku

Werapamil wykazuje szeroką dystrybucję w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji u zdrowych osób wynosi od 1,8 do 6,8 l/kg masy ciała. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 90%⁴.

Metabolizm leku

Werapamil podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania in vitro wykazały zaangażowanie kilku izoenzymów cytochromu P450 w proces metabolizmu werapamilu, głównie:

• CYP3A4
• CYP1A2
• CYP2C8
• CYP2C9
• CYP2C18

Po doustnym podaniu werapamilu chlorowodorku zdrowym osobom, substancja jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. W wyniku tych procesów powstaje dwanaście metabolitów, z których większość występuje w śladowych ilościach. Główne metabolity powstają w wyniku różnych reakcji N- i O-dealkilacji cząsteczki werapamilu. Spośród wszystkich metabolitów tylko norwerapamil wykazuje znaczącą aktywność farmakologiczną, która wynosi około 20% działania leku macierzystego, co potwierdzono w badaniach przeprowadzonych na psach⁵.

Eliminacja leku

Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji werapamilu wynosi od trzech do siedmiu godzin. Wydalanie leku zachodzi głównie przez nerki – około 50% podanej dawki zostaje wydalone z moczem w ciągu 24 godzin, a 70% w ciągu pięciu dni. Przez przewód pokarmowy z kałem wydalane jest do 16% podanej dawki. Jedynie około 3-4% produktu leczniczego wydalanego przez nerki pozostaje w postaci niezmienionej.

Całkowity klirens werapamilu jest zbliżony do objętości krwi przepływającej przez wątrobę i wynosi w przybliżeniu 1 l/h/kg masy ciała (z zakresem od 0,7 do 1,3 l/h/kg masy ciała)⁶.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki werapamilu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Na podstawie dostępnych informacji wydaje się, że stężenia leku w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży są nieco niższe w porównaniu do obserwowanych u dorosłych⁷.

Osoby w podeszłym wieku

Proces starzenia się organizmu może wpływać na farmakokinetykę werapamilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Pomimo tych zmian, działanie hipotensyjne werapamilu nie wykazuje zależności od wieku pacjenta⁸.

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę werapamilu. Potwierdzają to badania porównawcze przeprowadzone u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u osób z prawidłową funkcją nerek. Warto zaznaczyć, że ani werapamilu, ani jego aktywnego metabolitu norwerapamilu nie można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu poprzez hemodializę⁹.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania werapamilu. Jest to wynikiem zmniejszonego klirensu leku po podaniu doustnym oraz zwiększonej objętości dystrybucji¹⁰.

Parametry farmakokinetyczne werapamilu