Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania oceniające bezpieczeństwo stosowania werapamilu dostarczają istotnych informacji na temat jego tolerancji, potencjalnego działania teratogennego, wpływu na rozród, genotoksyczności oraz możliwego działania rakotwórczego. Dane te stanowią ważną podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku u ludzi.¹

Tolerancja ogólna

W licznych badaniach na modelach zwierzęcych wykazano ogólnie dobrą tolerancję werapamilu. Badania przeprowadzono na szczurach, którym podawano lek w zakresie dawek od 10 mg/kg m.c. do 62,5 mg/kg m.c., oraz na psach rasy Beagle, które otrzymywały dawki od 10 mg/kg m.c. do 85 mg/kg m.c. Lek był podawany zwierzętom z pożywieniem, co umożliwiło ocenę tolerancji przy długotrwałym stosowaniu.²

Niepożądane działania farmakologiczne obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek toksycznych. U psów rasy Beagle otrzymujących werapamil w dawce 60 mg/kg m.c. lub większej stwierdzono typowe dla antagonistów wapnia objawy: bradykardię, zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. Dodatkowo zaobserwowano przerost dziąseł, który ustępował po zaprzestaniu podawania leku.³

Teratogenność i wpływ na reprodukcję

Badania nad potencjalnym działaniem teratogennym werapamilu przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Samicom królików podawano werapamil w dawkach 5 mg/kg m.c. i 15 mg/kg m.c., natomiast samicom szczurów w dawkach od 15 mg/kg m.c. do 60 mg/kg m.c. W żadnym z tych badań nie wykazano działania teratogennego leku.⁴

Działanie embriotoksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych, to znaczy większych niż 60 mg/kg m.c. W tych przypadkach stwierdzono większy współczynnik resorpcji płodów w porównaniu z grupą kontrolną.⁵

Bardziej szczegółowe badania wpływu na rozród przeprowadzono u królików i szczurów, którym podawano doustnie werapamil w dawkach do 180 mg/m²/dobę (króliki) i 360 mg/m²/dobę (szczury). Warto zaznaczyć, że maksymalna zalecana dawka dobowa u ludzi wynosi 300 mg/m². Również te badania nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne werapamilu.⁶

U szczurów stwierdzono jednak, że dawka zbliżona do dawki klinicznej (360 mg/m²) wykazywała działanie letalne dla zarodka oraz powodowała opóźnienie wzrostu i rozwoju płodu. Te niekorzystne efekty występowały równocześnie z objawami toksyczności matczynej, które manifestowały się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i ograniczonym przyrostem masy ciała. W tych samych badaniach wykazano również, że podawana doustnie dawka werapamilu powodowała niedociśnienie tętnicze u szczurów.⁷

Należy podkreślić, że nie ma odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań dotyczących stosowania werapamilu u kobiet w ciąży.⁸

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne werapamilu oceniano za pomocą kompleksowego zestawu testów in vitro i in vivo:⁹

• Test Amesa – oceniający mutagenność na bakteriach
• Test aberracji chromosomalnej na ludzkich limfocytach in vitro
• Test indukcji siostrzanych chromatyd z wykorzystaniem ludzkich limfocytów in vitro oraz komórek szpiku kostnego chińskiego chomika
• Test transformacji komórkowej przeprowadzony na embrionalnych komórkach chomika syryjskiego

W żadnym z wymienionych testów nie stwierdzono genotoksycznego działania werapamilu, co sugeruje brak potencjału uszkadzającego materiał genetyczny.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego werapamilu przeprowadzono w długoterminowym badaniu na szczurach. Zwierzętom podawano werapamil w szerokim zakresie dawek, od 10 mg/kg m.c. do 120 mg/kg m.c., przez okres 24 miesięcy. Badanie to nie wykazało potencjalnego działania rakotwórczego werapamilu, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tego leku.¹¹