Właściwości farmakokinetyczne werapamilu

Werapamilu chlorowodorek, substancja czynna produktu leczniczego Isoptin, stanowi mieszaninę racemiczną składającą się w równych częściach z enancjomeru R i enancjomeru S. Związek ten podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, w wyniku których powstaje 12 różnych metabolitów wykrywanych w moczu. Najważniejszym z nich jest norwerapamil, który wykazuje 10-20% aktywności farmakologicznej związku macierzystego i stanowi około 6% całkowitej ilości wydalanego leku. W stanie stacjonarnym stężenia norwerapamilu i werapamilu w osoczu są porównywalne. Po wielokrotnym podawaniu leku w schemacie raz na dobę, stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach terapii.¹

Wchłanianie werapamilu

Po podaniu doustnym, ponad 90% dawki werapamilu ulega szybkiemu wchłanianiu z jelita cienkiego. Średnia biodostępność układowa niezmienionego związku po jednorazowym podaniu postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu wynosi 22%, natomiast po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu – około 33%. Ta stosunkowo niska biodostępność wynika ze znacznego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Istotne jest, że biodostępność werapamilu zwiększa się około 2-krotnie podczas długotrwałego, wielokrotnego podawania leku. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu obserwuje się po 1-2 godzinach od przyjęcia postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz po 4-5 godzinach w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dla norwerapamilu maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po 1 godzinie od podania produktu o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz po 5 godzinach od podania postaci o przedłużonym uwalnianiu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność werapamilu.²

Dystrybucja werapamilu

Werapamil charakteryzuje się szeroką dystrybucją w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji u osób zdrowych mieści się w zakresie od 1,8 do 6,8 l/kg masy ciała. Wiązanie z białkami osocza jest znaczne i wynosi około 90%, co może mieć istotne znaczenie w kontekście interakcji z innymi substancjami o wysokim stopniu wiązania z białkami.³

Metabolizm werapamilu

Werapamil podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie werapamilu uczestniczy kilka izoenzymów cytochromu P450, w tym głównie: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Po doustnym podaniu werapamilu chlorowodorku, związek ten ulega znacznemu metabolizmowi wątrobowemu u zdrowych osób. W organizmie zidentyfikowano dwanaście metabolitów werapamilu, przy czym większość z nich występuje jedynie w śladowych ilościach. Główne metabolity powstają w wyniku rozmaitych reakcji N- i O-dealkilacji werapamilu. Spośród wszystkich metabolitów tylko norwerapamil wykazuje istotną aktywność farmakologiczną, wynoszącą około 20% działania związku macierzystego, co potwierdzono w badaniach przeprowadzonych na psach.⁴

Eliminacja werapamilu

Po doustnym podaniu werapamilu, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 3 do 7 godzin. Wydalanie leku zachodzi głównie przez nerki – około 50% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a 70% w ciągu 5 dni. Z kałem wydalane jest do 16% podanej dawki. Jedynie niewielka część leku (około 3-4%) jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionej. Całkowity klirens werapamilu jest porównywalny z objętością krwi przepływającej przez wątrobę i wynosi w przybliżeniu 1 l/h/kg masy ciała (zakres: 0,7-1,3 l/h/kg mc.).⁵

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki werapamilu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Z dostępnych informacji wynika, że stężenia werapamilu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży są nieco niższe w porównaniu do stężeń obserwowanych u dorosłych.⁶

Osoby w podeszłym wieku

Proces starzenia się organizmu może wpływać na farmakokinetykę werapamilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów w podeszłym wieku może występować wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji leku. Istotne jest jednak, że działanie hipotensyjne werapamilu nie wykazuje zależności od wieku pacjenta, co ma znaczenie przy dawkowaniu leku w tej grupie wiekowej.⁷

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę werapamilu. Potwierdziły to badania porównawcze przeprowadzone u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u osób z prawidłową funkcją nerek. Warto podkreślić, że ani werapamilu, ani jego głównego metabolitu – norwerapamilu, nie można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu podczas zabiegu hemodializy.⁸

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania werapamilu. Jest to konsekwencja zmniejszonego klirensu leku po podaniu doustnym oraz zwiększonej objętości dystrybucji. Zmiany te mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu i nasilenia jego działania farmakologicznego, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby.⁹