Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne fingolimodu opracowano na podstawie badań przeprowadzonych wśród zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Należy podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, gdzie czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynosi 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest wysoki i wynosi ≥85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym została oszacowana na 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy systematycznego dawkowania raz na dobę i są około 10-krotnie wyższe od stężeń obserwowanych po podaniu dawki początkowej.²

Istotnym aspektem jest fakt, że spożycie pokarmu nie powoduje znaczących zmian w C_max ani w ekspozycji (AUC) na fingolimod. Choć maksymalne stężenie fosforanu fingolimodu ulega niewielkiemu zmniejszeniu (o 34%) przy jednoczesnym przyjmowaniu pokarmu, pole pod krzywą stężenia (AUC) pozostaje niezmienione. W związku z tym fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Natomiast fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi – na poziomie 99%).<sup data-drug="INZOLFI" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym 99%).”>4

Fingolimod wykazuje wysoką dystrybucję tkankową, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu, potwierdziło, że substancja ta przenika przez barierę krew-mózg. Co istotne, badanie z udziałem 13 mężczyzn chorych na stwardnienie rozsiane, otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, wykazało, że średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).⁵

Metabolizm

U ludzi fingolimod podlega złożonym procesom metabolicznym. Kluczowe przemiany obejmują:

• Stereoselektywną fosforylację do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu w mechanizmie odwracalnym
• Biotransformację oksydacyjną, katalizowaną głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy
• Rozkład do nieaktywnych metabolitów, podobny do procesów metabolicznych kwasów tłuszczowych
• Tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu

Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo fingolimodu ([¹⁴C]) po jednokrotnym podaniu doustnym wykazały, że głównymi składnikami we krwi, ocenianymi na podstawie udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki, są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁶

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) waha się w przedziale 6-9 dni. Charakterystyczne jest, że stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co daje zbliżone okresy półtrwania dla obu tych substancji.⁷

Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Istotne jest, że fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Oba te związki są natomiast głównymi składnikami leku w kale, przy czym każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach od podania dawki możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁸

Liniowość

Farmakokinetyka fingolimodu charakteryzuje się liniowością dawki – stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic między kobietami i mężczyznami, pacjentami z różnych grup etnicznych, ani u osób z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę fingolimodu. U pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (według klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano następujące zmiany:

Ze względu na istotne zmiany w farmakokinetyce, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania fingolimodu oraz dane farmakokinetyczne z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka fingolimodu u dzieci i młodzieży wykazuje pewne odrębności w porównaniu z populacją dorosłych. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i powyżej) obserwuje się:

• Proporcjonalny do dawki wzrost stężenia fosforanu fingolimodu w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg
• Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg jest o około 25% mniejsze niż u dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki fingolimodu u dzieci poniżej 10. roku życia.¹³