Działania niepożądane leku INZOLFI

Lek INZOLFI zawierający 0,5 mg fingolimodu w postaci kapsułek twardych, podobnie jak wszystkie produkty lecznicze, może wywoływać działania niepożądane. Szczegółowa znajomość potencjalnych działań niepożądanych jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania terapii oraz odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące bezpieczeństwa terapii fingolimodem.¹

Profil bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg to: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%). Działania te stanowią podstawowy profil bezpieczeństwa leku i powinny być uwzględniane podczas kwalifikacji pacjentów do terapii.²

Zakres działań niepożądanych

Działania niepożądane fingolimodu pochodzą zarówno z badań klinicznych, jak i z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym ze zgłoszeń spontanicznych oraz danych literaturowych. Częstość ich występowania sklasyfikowano według standardowych przedziałów: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).³

Szczegółowe działania niepożądane i zagrożenia

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji. Bardzo często występują: grypa i zapalenie zatok. Często obserwuje się zakażenia herpeswirusami i zapalenie oskrzeli. Niezbyt często dochodzi do zapalenia płuc.⁴

Szczególnie niebezpieczne mogą być zakażenia oportunistyczne, których częstość określono jako nieznaną: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) oraz zakażenia kryptokokowe, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, które w niektórych przypadkach były śmiertelne. Obejmowały one zakażenia wirusami (wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirusem JC powodującym PML, wirusem opryszczki pospolitej), grzybami (kryptokokami) lub bakteriami (atypowymi mykobakteriami).⁵

Raportowano również zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na to zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem oraz wykonywanie regularnych badań przesiewowych, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego.⁶

Nowotwory

Podczas terapii fingolimodem obserwowano występowanie różnych typów nowotworów. Często raportowano raka podstawnokomórkowego. Niezbyt często wykrywano raka kolczystokomórkowego. Rzadko występował chłoniak, a bardzo rzadko mięsak Kaposiego. Z częstością nieznaną raportowano raka z komórek Merkla.⁷

Szczególnie niepokojące są przypadki chłoniaków, które obserwowano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu, w tym śmiertelne przypadki chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa niż spodziewana w populacji ogólnej. Odnotowano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).⁸

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często obserwowano zaburzenia hematologiczne takie jak: limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, a także autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna i obrzęki obwodowe.⁹

W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano zespół hemofagocytarny zakończony zgonem w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.¹⁰

Zaburzenia układu immunologicznego

Z częstością nieznaną raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym wysypkę, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia.¹¹

Zaburzenia psychiczne

Podczas terapii fingolimodem często zgłaszano depresję, a niezbyt często obniżenie nastroju. Te zaburzenia wymagają szczególnej uwagi, zwłaszcza u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami psychicznymi.¹²

Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Zaburzenia te zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.¹³

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest bardzo częstym działaniem niepożądanym fingolimodu. Często obserwowano również: zawroty głowy, migrenę i drgawki. Z częstością nieznaną raportowano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) oraz ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem.¹⁴

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.¹⁵

Podczas stosowania większych dawek fingolimodu (1,25 lub 5,0 mg) obserwowano rzadkie zdarzenia neurologiczne, w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM).¹⁶

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Często zgłaszane były incydenty bradykardii oraz bloku przedsionkowo-komorowego. Bardzo rzadko obserwowano inwersję załamka T.¹⁷

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne spowolnienie czynności serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin od podania pierwszej dawki leku. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu akcja serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży występuje rzadko.¹⁸

Zaburzenia przewodzenia po rozpoczęciu terapii fingolimodem są zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, jednakże zgłaszano pojedyncze przypadki przemijającej asystolii i zgonów z niewyjaśnionej przyczyny w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹⁹

W zakresie zaburzeń naczyniowych często obserwowano nadciśnienie, a rzadko zarostową chorobę tętnic obwodowych, szczególnie przy większych dawkach leku.²⁰

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo często występującym objawem jest kaszel, a często zgłaszana była duszność.²¹

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg.²²

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często zgłaszano biegunkę, a niezbyt często nudności.²³

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano często wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Z częstością nieznaną raportowano ostrą niewydolność wątroby.²⁴

W badaniach klinicznych u 8,0% pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy o ≥3x GGN (górna granica normy), a u 1,8% pacjentów o ≥5x GGN. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy po około 2 miesiącach od przerwania leczenia.²⁵

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często zgłaszano: wyprysk, łysienie i świąd.²⁶

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Bardzo często występował ból pleców, a często ból mięśni i ból stawów.²⁷

Zaburzenia ogólne

Często zgłaszano osłabienie.²⁸

Nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych

Bardzo często obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST). Często raportowano: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi oraz zmniejszenie liczby neutrofili.²⁹

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) był na ogół podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie pacjentów.³⁰

Tabela działań niepożądanych

Specjalne ostrzeżenia dotyczące działań niepożądanych

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg. Większość przypadków pojawiała się w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. U niektórych pacjentów obserwowano nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki był bezobjawowy i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego.³¹

Ryzyko obrzęku plamki jest zwiększone u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem wobec 0,6% bez takiego wywiadu). Szczególnej uwagi wymagają także pacjenci z cukrzycą, u których ryzyko obrzęku plamki jest również podwyższone.³²

Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne spowolnienie czynności serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, a średnia częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca.³³

Bradykardia jest na ogół bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić łagodne lub umiarkowane objawy: niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub kołatania serca. Zaburzenia te ustępują zazwyczaj w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.³⁴

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem często obserwuje się wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Bezobjawowe zwiększenie aktywności ALT ≥3× GGN odnotowano u 8,0% pacjentów, a ≥5× GGN u 1,8% pacjentów. Aktywność ALT w surowicy powraca zazwyczaj do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.³⁵

Monitoring i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem fingolimodu, pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod kątem możliwych działań niepożądanych, szczególnie w początkowym okresie leczenia oraz podczas regularnych wizyt kontrolnych.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³⁶