Specjalne ostrzeżenia
INZOLFI

Bradyarytmia – ryzyka i postępowanie podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym INZOLFI powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca oraz może wiązać się z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W rzadkich przypadkach może wystąpić przemijający, samoistnie ustępujący pełny blok przedsionkowo-komorowy. Spowolnienie akcji serca pojawia się w ciągu godziny po podaniu pierwszej dawki, osiągając maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten, choć mniej nasilony, utrzymuje się w kolejnych dniach i zazwyczaj słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca powraca średnio do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca, choć u niektórych pacjentów może to potrwać dłużej¹.

Wymagane monitorowanie pacjenta

Ze względu na ryzyko wystąpienia bradyarytmii u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki leku. Pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii, z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie².

Takie same zasady monitorowania obowiązują również przy zmianie dawkowania z 0,25 mg na 0,5 mg na dobę. Przedłużone monitorowanie jest konieczne w następujących przypadkach:

• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca jest najniższa od momentu podania pierwszej dawki (sugeruje to, że maksymalny efekt farmakologiczny może jeszcze nie wystąpić) – monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca³
• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat<sup data-drug="INZOLFI" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub 4
• Gdy zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia⁵
• Gdy odstęp QTc wynosi ≥500 ms⁶

W powyższych przypadkach monitorowanie należy przedłużyć (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia wspomnianych nieprawidłowości. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem⁷.

Wznowienie leczenia i interwencja farmakologiczna

Należy zauważyć, że po wznowieniu leczenia produktem INZOLFI, mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym, w zależności od długości przerwy w leczeniu. W takich przypadkach zaleca się stosowanie takich samych zasad monitorowania jak przy podaniu pierwszej dawki⁸.

W razie wystąpienia objawów związanych z bradyarytmią po podaniu leku, należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli pacjent wymaga interwencji farmakologicznej podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki, konieczne jest pozostawienie go do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania. Procedurę monitorowania stosowaną przy podaniu pierwszej dawki należy powtórzyć przy podaniu drugiej dawki produktu INZOLFI⁹.

W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny¹⁰.

Przeciwwskazania do stosowania INZOLFI związane z układem sercowo-naczyniowym

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii
• Nawracającymi omdleniami
• Zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie
• Istotnym wydłużeniem QT: QTc >470 ms (dorosłe kobiety), QTc >460 ms (dzieci i młodzież płci żeńskiej) lub >450 ms (dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej)
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym^{470 ms [dorosłe kobiety], QTc >460 ms [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 ms [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym”>11}

U tych pacjentów leczenie produktem INZOLFI należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. W takim przypadku przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta, z zaleceniem co najmniej przedłużonego monitorowania z pozostawieniem pod obserwacją do następnego dnia¹².

Inwersja załamka T

U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. W przypadku wystąpienia inwersji załamka T, lekarz powinien przeprowadzić dokładną ocenę w kierunku objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się niedokrwienie mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną¹³.

Wpływ na odstęp QT

W badaniach klinicznych dotyczących wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Nie stwierdzono związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI, ani jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane¹⁴.

Jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na czynność serca

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci leczeni równocześnie lekami, które mogą wpływać na czynność serca:

Leki przeciwarytmiczne

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią. Z uwagi na to, że leczenie fingolimodem powoduje bradykardię, INZOLFI nie powinien być stosowany u pacjentów otrzymujących te leki¹⁵.

Leki zwalniające czynność serca

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki zwalniające czynność serca, takie jak:

• Beta-adrenolityki
• Inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina)¹⁶

Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, jednoczesne stosowanie tych substancji może prowadzić do wystąpienia ciężkiej bradykardii i bloku serca. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem INZOLFI u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje ze względu na potencjalne działanie addycyjne na czynność serca¹⁷.

U pacjentów, u których nie można odstawić wymienionych leków, a konieczne jest leczenie fingolimodem, należy:

1. Skonsultować się z kardiologiem w celu zmiany terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca
2. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy ponownie skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki; zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki¹⁸

Działania immunosupresyjne oraz ryzyko zakażeń

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są bardziej podatni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, które mogą być śmiertelne. Dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Dlatego lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, szczególnie tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna¹⁹.

Wpływ na liczbę limfocytów oraz monitorowanie morfologii

Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych, co jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych²⁰.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem INZOLFI wymagane są aktualne wyniki badania pełnej morfologii krwi (wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia). Ocena morfologii krwi zalecana jest również:

• Po 3 miesiącach leczenia
• Przynajmniej raz na rok w trakcie dalszego leczenia
• W przypadku wystąpienia objawów zakażenia²¹

Jeśli bezwzględna liczba limfocytów obniży się poniżej 0,2 x 10⁹/l, należy przerwać leczenie do czasu powrotu do wartości wyjściowych<sup data-drug="INZOLFI" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów 22.

Postępowanie w przypadku zakażeń

Rozpoczęcie leczenia produktem INZOLFI należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia²³.

Podczas leczenia produktem INZOLFI należy stosować skuteczne metody diagnozowania i efektywne strategie terapeutyczne w przypadku pojawienia się objawów zakażenia. Oceniając stan pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć konsultację ze specjalistą chorób zakaźnych. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia podczas terapii²⁴.

W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ocenę stosunku korzyści do ryzyka²⁵.

Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, dlatego ostrożność w zakresie monitorowania objawów zakażenia należy zachować przez cały ten okres. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu również przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia²⁶.

Szczególne rodzaje zakażeń

Podczas leczenia fingolimodem mogą wystąpić następujące poważne zakażenia:

1. Zakażenie wirusem herpes – po zastosowaniu fingolimodu mogą wystąpić poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. W przypadku wystąpienia zapalenia mózgu, zapalenia opon lub zapalenia opon i mózgu należy zakończyć podawanie fingolimodu i zastosować odpowiednie leczenie przeciwwirusowe²⁷
2. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych – zgłaszano przypadki tego zakażenia grzybiczego, niekiedy śmiertelnego, występującego zazwyczaj po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. ból głowy z towarzyszącymi zmianami psychicznymi takimi jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze²⁸
3. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – jest to zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogące prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii fingolimodem, choć dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. Ryzyko wydaje się wzrastać wraz z wydłużaniem ekspozycji na lek. Przed rozpoczęciem leczenia produktem INZOLFI należy wykonać wyjściowe badanie MRI (zazwyczaj w ciągu ostatnich 3 miesięcy) dla późniejszego porównania. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML²⁹
4. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) – zakażenia HPV, w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV, były zgłaszane u pacjentów leczonych fingolimodem. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia (zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień). Zalecane są również regularne badania przesiewowe w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, według standardowych zaleceń³⁰

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia³¹.

Zalecenia dotyczące badań okulistycznych

Z uwagi na ryzyko wystąpienia obrzęku plamki zaleca się:

• Wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem INZOLFI
• Przeprowadzenie badania dna oka, obejmującego badanie plamki, jeśli pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia w dowolnym momencie leczenia³²

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki to osoby z:

• Zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie
• Cukrzycą³³

U tych pacjentów zaleca się:

• Wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia produktem INZOLFI
• Regularne kontrolne badania okulistyczne podczas stosowania leku³⁴

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą, u których ryzyko obrzęku plamki jest większe³⁵.

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta³⁶.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Raportowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby³⁷.

Objawy uszkodzenia wątroby, w tym znacznie podwyższona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, mogą pojawić się już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki, ale mogą też wystąpić podczas długotrwałego stosowania³⁸.

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% pacjentów aktywność ta przekroczyła 5-krotność GGN³⁹.

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia produktem INZOLFI należy zapoznać się z ostatnimi (uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny⁴⁰.

W trakcie leczenia, przy braku objawów klinicznych, należy monitorować aktywność transaminaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy w następujących terminach:

• 1., 3., 6., 9. i 12. miesiąc leczenia
• następnie okresowo, aż do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia fingolimodem⁴¹

Postępowanie w przypadku nieprawidłowych wyników prób wątrobowych

Przy braku objawów klinicznych:

• Jeśli aktywność transaminaz przekracza 3-krotność GGN, ale nie przekracza 5-krotności GGN, bez zwiększenia stężenia bilirubiny – należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP)⁴²
• Jeśli aktywność transaminaz wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny – należy przerwać leczenie fingolimodem i kontynuować monitorowanie czynności wątroby⁴³

Jeśli stężenia parametrów wątrobowych w surowicy powrócą do normy (lub zostanie zidentyfikowana inna przyczyna zaburzeń czynności wątroby), leczenie fingolimodem można wznowić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta⁴⁴.

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak:

• Nudności z nieznanej przyczyny
• Wymioty
• Ból brzucha
• Uczucie zmęczenia
• Brak apetytu
• Żółtaczka
• Ciemne zabarwienie moczu⁴⁵

Należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny, a w przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby przerwać leczenie. Nie należy wznawiać leczenia, jeśli nie ustalono innej możliwej etiologii objawów uszkodzenia wątroby⁴⁶.

Produkt INZOLFI jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh). U pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania fingolimodu, mimo braku dowodów na zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych w tej grupie⁴⁷.

Wpływ na ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono podczas dalszej terapii⁴⁸.

W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Z tego względu podczas leczenia produktem INZOLFI zaleca się regularne kontrolowanie ciśnienia krwi⁴⁹.

U pacjentów z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania fingolimodu⁵⁰.

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się już w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie utrzymywały się na stabilnym poziomie⁵¹.

Należy zachować ostrożność stosując produkt INZOLFI u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc⁵².

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu dawki 0,5 mg⁵³.

Do zgłaszanych objawów PRES należą:

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności, wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe⁵⁴

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia PRES leczenie fingolimodem należy przerwać⁵⁵.

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie różnych nowotworów skóry, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla⁵⁶

Zaleca się czujną obserwację zmian skórnych oraz medyczną ocenę skóry:

• Przy rozpoczynaniu leczenia
• Następnie co 6 do 12 miesięcy, uwzględniając ocenę kliniczną⁵⁷

W przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do dermatologa⁵⁸.

Pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA⁵⁹.

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków⁶⁰. Zgłaszane przypadki były heterogenne, obejmowały głównie chłoniaki nieziarnicze, w tym:

• Chłoniak z komórek B
• Chłoniak z komórek T⁶¹

Odnotowano także przypadki:

• Skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty)
• Śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV)⁶²

W przypadku podejrzenia chłoniaka należy zakończyć leczenie⁶³.

Przerwanie leczenia

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem INZOLFI należy uwzględnić, że eliminacja fingolimodu z organizmu może trwać do dwóch miesięcy. W tym okresie liczba limfocytów stopniowo wraca do normy, co u większości pacjentów trwa 1-2 miesiące, choć pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej⁶⁴.

Rozpoczynanie innych leków w okresie eliminacji fingolimodu wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może powodować działania addycyjne na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności⁶⁵.

Nawrót aktywności choroby po zakończeniu leczenia

U niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia). Zjawisko to występowało najczęściej w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale opisywano je także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu terapii⁶⁶.

Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy wziąć pod uwagę możliwość gwałtownego pogorszenia stanu pacjenta i monitorować go pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych, a w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie⁶⁷.

Szczególne uwagi dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny jak u pacjentów dorosłych, dlatego większość ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących dorosłych dotyczy również dzieci i młodzieży⁶⁸.

Należy zwrócić szczególną uwagę na następujące aspekty:

• Podczas monitorowania bradyarytmii po pierwszej dawce należy stosować takie same środki ostrożności jak u dorosłych. Takie same środki ostrożności stosuje się również gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg⁶⁹
• W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem zgłaszano z większą częstością niż w grupie kontrolnej przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji⁷⁰
• Zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia⁷¹
• Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są bardzo ograniczone w przypadku dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera. W tych podgrupach należy zachować szczególną ostrożność<sup data-drug="INZOLFI" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium 72

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produktu INZOLFI u dzieci i młodzieży nie są dostępne⁷³.

Inne istotne środki ostrożności

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych. Z tego powodu liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów⁷⁴.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na fingolimod. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby, należy uwzględnić jego okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, jednocześnie minimalizując ryzyko reaktywacji choroby⁷⁵.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem INZOLFI zaleca się wykonanie pełnego badania krwi w celu upewnienia się, że wcześniejsze leczenie nie wywiera już efektów immunologicznych⁷⁶.

Przechodzenie na leczenie fingolimodem z innych leków modyfikujących przebieg choroby:

• Leczenie fingolimodem można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru⁷⁷
• Po fumaranie dimetylu należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia⁷⁸
• Po natalizumabie, ze względu na jego długi okres półtrwania, eliminacja trwa zazwyczaj 2-3 miesiące⁷⁹
• W przypadku teriflunomidu, jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, jego klirens z osocza może trwać od kilku miesięcy do nawet 2 lat. Zaleca się zastosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca⁸⁰
• Podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na fingolimod należy zachować ostrożność ze względu na możliwe nakładanie się działań immunosupresyjnych⁸¹
• Po alemtuzumabie, ze względu na jego głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne, nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta⁸²

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą:

• Zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu⁸³

Jednoczesne stosowanie z silnymi lekami indukującymi CYP450

Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fingolimodu z zielem dziurawca⁸⁴.

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W przypadku ciężkich rzutów należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien indywidualnie rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści i ryzyko dla konkretnego pacjenta⁸⁵.