Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania fingolimodu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych z udziałem ludzi. Dane te obejmują wyniki badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, koncentrując się na potencjalnych działaniach toksycznych, kancerogennych, mutagennych oraz wpływie na reprodukcję i rozwój.¹

Toksyczność narządowa w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych fingolimodu zidentyfikowano kilka kluczowych narządów docelowych, w których substancja wykazywała potencjalne działanie toksyczne. Układ limfatyczny był jednym z głównych układów dotkniętych działaniem fingolimodu, gdzie obserwowano limfopenię i zanik tkanki limfoidalnej. W płucach odnotowano przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym. W przypadku serca zaobserwowano ujemny efekt chronotropowy (spowolnienie rytmu serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego. Powyższe zmiany zaobserwowano u kilku gatunków zwierząt laboratoryjnych.²

U szczurów dodatkowo stwierdzono zmiany w naczyniach krwionośnych w postaci waskulopatii, ale tylko przy stosowaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata. Stanowi to około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.³

Potencjał rakotwórczy fingolimodu

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu została przeprowadzona w dwóch długoterminowych badaniach biologicznych na gryzoniach. W 2-letnim badaniu na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała (odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji AUC u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg), nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze.⁴

Jednakże w równoległym 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po przyjmowaniu standardowej dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.⁵

Genotoksyczność

W kompleksowych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co sugeruje brak potencjału do wywoływania uszkodzeń DNA czy aberracji chromosomowych.⁶

Wpływ na rozród i płodność

Badania przedkliniczne oceniające wpływ fingolimodu na rozród i płodność wykazały, że substancja nie miała wpływu na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet przy największej testowanej dawce (10 mg/kg masy ciała). Ta dawka odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu standardowej dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.⁷

Teratogenność i wpływ na rozwój prenatalny

Fingolimod wykazał działanie teratogenne u szczurów już po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Istotne jest to, że ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna jak u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg. Najczęściej obserwowane wady wrodzone trzewne u płodów szczurów obejmowały przetrwały pień tętniczy oraz wadę przegrody komorowej.⁸

W przypadku królików pełna ocena działania teratogennego fingolimodu była ograniczona. Niemniej jednak, po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu. Przy dawce 5 mg/kg masy ciała odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia we wzroście płodów. Ekspozycja na fingolimod u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji obserwowanej u pacjentów leczonych dawką terapeutyczną.⁹

Wpływ na rozwój postnatalny

Badania na szczurach wykazały, że przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek fingolimodu, które nie powodowały toksycznych działań na organizm matki. Jednakże, masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.¹⁰

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa w okresie ciąży i laktacji jest to, że fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2 do 3 razy większych niż stężenia oznaczane w osoczu matki. Ponadto, fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.¹¹

Toksyczność u młodych osobników zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu u młodych osobników szczurów. Wyniki tych badań wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną¹²
• Opóźnione dojrzewanie płciowe¹³
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH)¹⁴

Powyższe efekty nie zostały jednak uznane za istotne działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu obserwowane u młodych osobników zwierząt były porównywalne z działaniami występującymi u dorosłych osobników szczura, którym podawano podobne dawki leku.¹⁵

Zaobserwowano jednak pewne różnice w reakcji na fingolimod między młodymi i dorosłymi osobnikami szczura:

• Zmiany w mineralnej gęstości kości i zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) – obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych młodym osobnikom¹⁶
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, który obserwowano u dorosłych zwierząt¹⁷