Działania niepożądane produktu leczniczego INEGY

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego INEGY (zawierającego ezetymib i symwastatynę) zostało ocenione w badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego leku, które mogą wystąpić u pacjentów podczas terapii.¹

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych

Działania niepożądane przedstawione poniżej zostały zaobserwowane u pacjentów leczonych produktem INEGY (N=2404) z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (N=1340), a także u pacjentów leczonych INEGY (N=9595) z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883). Uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu INEGY, ezetymibu lub symwastatyny do obrotu.²

Szczególny profil bezpieczeństwa w różnych populacjach

Bezpieczeństwo stosowania produktu INEGY badano w różnych populacjach pacjentów, w tym:

• U dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• U pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (badanie IMPROVE-IT)
• U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie SHARP)

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa w grupach INEGY (10 mg + 40 mg) i symwastatyny (40 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% w grupie INEGY oraz 10,1% w grupie symwastatyny.³

W badaniu SHARP z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek profile bezpieczeństwa były porównywalne między grupą przyjmującą INEGY (10 mg + 20 mg) a grupą placebo w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. Częstość przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna: 10,4% wśród pacjentów leczonych INEGY i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo.⁴

Szczególne zagrożenia związane z bezpieczeństwem

Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące działania niepożądane występujące podczas leczenia:

• Miopatia i rabdomioliza – u pacjentów leczonych INEGY częstość występowania miopatii wynosi 0,2%. Miopatię definiuje się jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Rabdomioliza występuje z częstością 0,1% i jest definiowana jako ciężka postać miopatii z uszkodzeniem nerek.<sup data-drug="Inegy" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i 5
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych – w badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i/lub AspAT ≥ 3x GGN) u pacjentów leczonych INEGY wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz zwykle przebiega bezobjawowo, nie towarzyszy mu cholestaza, a wartości enzymów wracają do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania terapii.⁶
• Zaburzenia funkcji poznawczych – w okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów.⁷

Immunozależna miopatia martwicza

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, immune-mediated necrotising myopathy), miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych.⁸

Zespoły nadwrażliwości

Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.⁹

Szczególne populacje pacjentów

U dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥ 3x GGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie stężenia CPK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.¹⁰

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółową tabelę zawierającą działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania produktu leczniczego INEGY, skategoryzowane według układów i narządów oraz częstości występowania.<sup data-drug="Inegy" data-section="Działania niepożądane" title="Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania w Tabeli 1. Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (11

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu

Po wprowadzeniu statyn, w tym symwastatyny, do obrotu zgłaszano następujące dodatkowe działania niepożądane: ^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).”>12}

• Zaburzenia snu, w tym koszmary senne
• Zaburzenia funkcji seksualnych
• Cukrzyca – częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie)

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.¹³

Monitorowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁴

Aspekty kliniczne wymagające szczególnej uwagi

Podczas stosowania produktu INEGY należy zwrócić szczególną uwagę na następujące potencjalne zagrożenia:

• Miopatia i rabdomioliza – u pacjentów przyjmujących statyny należy monitorować objawy miopatii, takie jak bóle i osłabienie mięśni, zwłaszcza gdy towarzyszy im podwyższenie aktywności CK
• Zaburzenia wątroby – regularne monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie na początku leczenia
• Zaburzenia funkcji poznawczych – pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zaburzeń pamięci lub innych objawów poznawczych
• Ryzyko cukrzycy – szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy rozważyć korzyści i ryzyko dalszego stosowania leku, a w razie konieczności dostosować dawkę lub przerwać leczenie.¹⁵