Specjalne ostrzeżenia
Inegy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Inegy

Lek Inegy, zawierający ezetymib i symwastatynę, jest stosowany w leczeniu hipercholesterolemii. Jego stosowanie wymaga specjalnych środków ostrożności ze względu na potencjalne działania niepożądane. Poniżej omówiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Miopatia i rabdomioliza – kluczowe zagrożenia

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.²

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, którym towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) do poziomu przekraczającego 10-krotnie górną granicę normy (GGN). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów.³

Czynniki wpływające na ryzyko miopatii

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki symwastatyny. W badaniach klinicznych wykazano, że częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę.⁴

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu do innych schematów leczenia statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu Inegy w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, gdy cel leczenia nie został osiągnięty przy użyciu niższych dawek.⁵

Genetyczne czynniki ryzyka miopatii

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportowych OATP może nasilać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może wynikać z inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C.^C.”>6

U pacjentów posiadających allel c.521T>C genu SLCO1B1, kodujący białko o mniejszej aktywności OATP1B1, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Ryzyko miopatii związane ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie badań ustalono, że u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15% w okresie roku, a u heterozygotycznych nosicieli (genotyp CT) wynosi 1,5%. U pacjentów z najczęstszym genotypem (TT) ryzyko wynosi 0,3%.^{C) genu SLCO1B1, kodujący białko o mniejszej aktywności OATP1B1, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15% w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3%.”>7}

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Badanie aktywności CK nie powinno być wykonywane po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności innych czynników mogących zwiększać jej poziom, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5×GGN), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach, aby potwierdzić wynik. ^{5x GGN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.”>8}

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania leku Inegy lub zwiększeniem jego dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić natychmiastowe zgłoszenie lekarzowi niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.⁹

Czynniki predysponujące do rozwoju rabdomiolizy

Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie leku u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić wyjściową wartość referencyjną, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹⁰

• Wiek ≥ 65 lat
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego
• Wcześniejsze działanie uszkadzające mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów
• Uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka związanego z leczeniem oraz zaleca się monitorowanie stanu pacjenta.¹¹

Jeśli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (>5×GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. ^{5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.”>12}

Monitorowanie w trakcie leczenia

Jeśli u pacjenta podczas stosowania leku Inegy wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku jest znacznie zwiększona (>5×GGN). Należy również rozważyć przerwanie leczenia, gdy aktywność CK jest <5×GGN, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. ^{5x GGN). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi 13}

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁴

Stosowanie leku Inegy należy przerwać na kilka dni przed planowanym poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁵

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania leku Inegy z:¹⁶

• Silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Cyklosporyną, danazolem i gemfibrozylem

Stosowanie powyższych leków jednocześnie z Inegy jest przeciwwskazane.¹⁷

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania:¹⁸

• Innych fibratów
• Niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach ≥1 g/dobę
• Amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu w połączeniu z niektórymi dawkami leku Inegy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z lekiem Inegy. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania leku Inegy z lomitapidem.¹⁹

Szczególne zalecenia dotyczące kwasu fusydowego

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym.²⁰

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także ze skutkiem śmiertelnym) u pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami. Pacjenta należy poinstruować, aby natychmiast zgłosił się do lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.²¹

Szczególne zalecenia dotyczące niacyny

Należy unikać podawania leku Inegy w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że korzyści kliniczne przeważają nad zwiększonym ryzykiem miopatii.²²

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie symwastatyny i niacyny nie przynosi dodatkowych korzyści dla układu krążenia w porównaniu do monoterapii symwastatyną, natomiast zwiększa ryzyko miopatii, szczególnie u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.²³

Szczególne zalecenia dotyczące daptomycyny

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując te leki razem, gdyż każdy z nich może samodzielnie wywoływać miopatię. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania leku Inegy u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W kontrolowanych badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥ 3×GGN).²⁵

Zaleca się wykonywanie testów czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku Inegy, a następnie gdy jest to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg, należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania, a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.²⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, należy odstawić lek.²⁷

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia lekiem Inegy wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia lekiem Inegy.²⁸

Lek Inegy należy stosować ostrożnie u osób regularnie spożywających znaczne ilości alkoholu.²⁹

Ze względu na brak danych dotyczących długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania leku Inegy w tej grupie pacjentów.³⁰

Wpływ na metabolizm glukozy

Niektóre dane wskazują, że statyny mogą podnosić stężenie glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, statyny mogą wywołać hiperglikemię wymagającą stosowania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych i nie powinno być powodem przerwania leczenia.³¹

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi. ^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.”>32}

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostały ocenione w badaniach klinicznych. Nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt.³³

Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres dłuższy niż 33 tygodnie na wzrost i proces dojrzewania płciowego. Nie przeprowadzono również badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10. roku życia ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. ^{33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). […] Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką.”>34}

Nie przeprowadzono badań z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg/dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat. Nie prowadzono również badań oceniających długotrwałą skuteczność ezetymibu u pacjentów poniżej 17. roku życia w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.³⁵

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jednoczesne stosowanie leku Inegy i gemfibrozylu jest przeciwwskazane, a jednoczesne stosowanie z innymi fibratami nie jest zalecane.³⁶

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania leku Inegy jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany).³⁷

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami, w tym symwastatyną, zwłaszcza w przypadku leczenia długotrwałego. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel, pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie lekiem Inegy.³⁸

Miastenia rzekomoporaźna i miastenia oczna

W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka. Należy przerwać stosowanie leku Inegy w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.³⁹

Substancje pomocnicze – laktoza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletki leku Inegy zawierają laktozę jednowodną w następujących ilościach:⁴⁰

• Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej
• Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej
• Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej
• Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej

Produkt leczniczy Inegy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁴¹