Interakcje leku – Inegy 10 mg + 40 mg

Interakcje leku
Inegy 10 mg + 40 mg

Produkt leczniczy INEGY, zawierający ezetymib i symwastatynę, wykazuje złożony profil interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, które mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak miopatia i rabdomioliza. Kluczowe mechanizmy obejmują hamowanie enzymu CYP3A4 oraz transporterów OATP1B1, co skutkuje znacznym wzrostem stężenia symwastatyny i jej aktywnego metabolitu, kwasu symwastatyny, w osoczu. Przykładowo, silne inhibitory CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna) mogą zwiększyć stężenie kwasu symwastatyny ponad 10-krotnie, co stanowi przeciwwskazanie do jednoczesnego stosowania z INEGY. Podobnie, cyklosporyna powoduje 3,4- do 12-krotne zwiększenie AUC ezetymibu, a gemfibrozyl zwiększa AUC kwasu symwastatyny 1,9-krotnie i stężenie ezetymibu 1,7-krotnie, co również wyklucza ich łączne stosowanie. Dawkowanie INEGY powinno być ograniczone do 10 mg + 20 mg na dobę przy jednoczesnym podawaniu leków takich jak amiodaron, amlodypina, werapamil czy diltiazem, które zwiększają narażenie na kwas symwastatyny od 1,6- do 2,7-krotnie. Ponadto, jednoczesne stosowanie fibratów i niacyny (≥ 1 g/dobę) zwiększa ryzyko miopatii i kamicy żółciowej, dlatego nie zaleca się łączenia INEGY z tymi lekami.

Pobierz ChPL PDF Inegy – Tabletki – 10 mg + 40 mg

Wskazania

Substancja czynna

Kategoria leku

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze zawierające ezetymib z symwastatyną (INEGY) charakteryzują się złożonym profilem interakcji, wynikającym z wielu mechanizmów. Interakcje te mogą prowadzić do potencjalnie poważnych działań niepożądanych, w tym miopatii i rabdomiolizy. Mechanizmy odpowiedzialne za występowanie interakcji obejmują przede wszystkim hamowanie enzymów (np. CYP3A4) oraz szlaków transporterów (np. OATP1B1), co może prowadzić do zwiększonego stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu krwi.¹

Należy dokładnie zapoznać się z informacjami o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, aby uzyskać pełne dane na temat ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i/lub ezetymibem oraz możliwości konieczności dostosowania dawki lub schematu leczenia.²

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą głównie współpodawania INEGY z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które same mogą powodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Dodatkowo, farmakokinetyczna interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu.³

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).⁴

Wykazano również, że fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach, ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY i fibratów.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne obejmują głównie wpływ na stężenie symwastatyny i ezetymibu, a także wpływ INEGY na parametry farmakokinetyczne innych leków. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje dotyczące poszczególnych składników INEGY.⁶

Leki wchodzące w interakcje	Mechanizm interakcji	Zalecenia odnośnie przepisywania	Poziom istotności interakcji
Silne inhibitory CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna)	Zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu (>10-krotnie)	Przeciwwskazane z INEGY	Bardzo wysoki
Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat	Znaczne zwiększenie stężenia symwastatyny	Przeciwwskazane z INEGY	Bardzo wysoki
Cyklosporyna	Zwiększenie AUC całkowitego ezetymibu (3,4-krotnie do 12-krotnie) i AUC symwastatyny	Przeciwwskazane z INEGY	Bardzo wysoki
Danazol	Zwiększenie stężenia symwastatyny	Przeciwwskazane z INEGY	Bardzo wysoki
Gemfibrozyl	Zwiększenie 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny i 1,7-krotnie stężenia całkowitego ezetymibu	Przeciwwskazane z INEGY	Bardzo wysoki
Inne fibraty	Zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu (np. 1,5-krotnie dla fenofibratu)	Nie zaleca się stosowania z INEGY	Wysoki
Kwas fusydowy	Możliwe zwiększenie stężenia obu leków w osoczu	Przerwać leczenie INEGY na czas terapii kwasem fusydowym	Wysoki
Niacyna (≥ 1 g/dobę)	Zwiększenie AUC ezetymibu (9%), ezetymibu całkowitego (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%)	Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę	Średni
Amiodaron	Zwiększenie stężenia symwastatyny	Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę	Średni
Amlodypina	1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny	Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę	Średni
Werapamil	2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny	Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę	Średni
Diltiazem	2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny	Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę	Średni
Elbaswir Grazoprewir	Inhibitory BCRP – zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu	Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę	Średni
Lomitapid	Zwiększenie stężenia symwastatyny	U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę	Średni
Tikagrelor	Zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, oraz Cmax kwasu symwastatyny o 64% i AUC o 52%	Nie zaleca się dawek symwastatyny >40 mg	Średni
Daptomycyna	Zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy	Rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę	Średni
Sok grejpfrutowy	Hamowanie CYP3A4, 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (przy dużych ilościach soku)	Unikać soku grejpfrutowego podczas stosowania INEGY	Średni
Leki zobojętniające	Zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu	Bez istotnych klinicznie konsekwencji	Niski
Kolestyramina	Zmniejszenie AUC ezetymibu całkowitego o około 55%	Może osłabić efekt redukcji LDL	Średni
Ryfampicyna	Silna indukcja CYP3A4, zmniejszenie AUC kwasu symwastatyny o 93%	Możliwa utrata skuteczności symwastatyny	Wysoki

Szczegółowy opis wybranych interakcji

Silne inhibitory CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną, silne inhibitory cytochromu P450 3A4 znacząco zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy, poprzez zwiększenie stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Na przykład, jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit), a telitromycyna wywołała 11-krotnie większe narażenie.⁷

Z tego powodu przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie INEGY z następującymi lekami: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat.⁸

Cyklosporyna

Cyklosporyna powoduje istotne interakcje zarówno z ezetymibem, jak i symwastatyną. W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przebytej operacji przeszczepienia nerki podanie ezetymibu (10 mg) spowodowało 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu. W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu.⁹

Ponadto cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Z powodu tych interakcji, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i cyklosporyny jest przeciwwskazane.¹⁰

Fibraty

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Jednocześnie zwiększa stężenia całkowitego ezetymibu 1,7-krotnie. Z tych powodów, jednoczesne stosowanie INEGY z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.¹¹

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o 1,5 raza. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, jednoczesne podawanie produktu leczniczego INEGY z innymi fibratami nie jest zalecane.¹²

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być znacząco zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie jest jeszcze w pełni wyjaśniony. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których systemowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie produktem leczniczym INEGY należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym.¹³

Leki blokujące kanał wapniowy

Leki blokujące kanał wapniowy mogą istotnie zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu:

Werapamil – Powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.¹⁴
Diltiazem – Powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.¹⁵
Amlodypina – Powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.¹⁶

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Pacjenci stosujący jednocześnie INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii.¹⁷

Inhibitory białka transportowego OATP1B1 i BCRP

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami tego transportera może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii.¹⁸

Podobnie, jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP), w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz zwiększenia ryzyka miopatii.¹⁹

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4, co może prowadzić do istotnych interakcji z symwastatyną. Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Z tego względu, należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu leczniczego INEGY.²⁰

Daptomycyna

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²¹

Interakcje z substancjami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem.²²

Z kolei symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę może umiarkowanie nasilać działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych czas protrombinowy, podawany jako INR, zwiększył się z wartości sprzed podania leku 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u osób chorych.²³

W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR.²⁴

Interakcje produktu leczniczego INEGY z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu INEGY nie ma bezpośrednich odniesień do interakcji z alkoholem, należy rozważyć kilka istotnych aspektów tej potencjalnej interakcji z perspektywy klinicznej:

Wpływ na metabolizm wątrobowy

Zarówno alkohol, jak i symwastatyna są metabolizowane w wątrobie. Alkohol, zwłaszcza spożywany regularnie i w dużych ilościach, może wpływać na enzymy wątrobowe, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym symwastatynę. Teoretycznie może to prowadzić do zmiany stężenia symwastatyny w osoczu.²⁵

Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności

Zarówno statyny (w tym symwastatyna), jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie INEGY i spożywanie alkoholu, zwłaszcza w nadmiernych ilościach, może teoretycznie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Pacjenci z istniejącymi chorobami wątroby powinni zachować szczególną ostrożność i ograniczyć spożycie alkoholu podczas terapii INEGY.

Zalecenia dotyczące spożycia alkoholu

Zaleca się umiarkowane spożycie alkoholu podczas terapii INEGY lub całkowitą abstynencję w przypadku pacjentów z istniejącymi schorzeniami wątroby.
Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem podwyższonych enzymów wątrobowych, szczególnie jeśli regularnie spożywają alkohol.
Należy poinformować pacjentów o potencjalnie zwiększonym ryzyku działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu INEGY i spożywaniu znacznych ilości alkoholu.

Wprawdzie interakcja między INEGY a alkoholem nie jest tak istotna jak interakcje z wieloma lekami wymienionymi powyżej, pacjentów należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach związanych z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas terapii INEGY, zwłaszcza w przypadku wysokich dawek tego leku.

Wpływ INEGY na farmakokinetykę innych leków

Ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.²⁶

Podobnie, symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Z tego względu, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.²⁷

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.