Właściwości farmakokinetyczne leku INEGY

Poznanie właściwości farmakokinetycznych leku umożliwia zrozumienie jego losu w organizmie, co jest kluczowe dla optymalizacji terapii. Lek INEGY, zawierający ezetymib (10 mg) i symwastatynę (10, 20, 40 lub 80 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, wynikającym z właściwości obu substancji czynnych. Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, a stosowanie produktu leczniczego INEGY jest biorównoważne z jednoczesnym podawaniem ezetymibu i symwastatyny.¹

Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do aktywnej farmakologicznie formy – glukuronidu fenolowego. Maksymalne stężenia (Cₘₐₓ) występują w ciągu 1-2 godzin dla glukuronidu ezetymibu i w ciągu 4-12 godzin dla ezetymibu. Ze względu na niemal całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w roztworach wodnych, nie można określić jego bezwzględnej biodostępności. Co istotne, jednoczesne przyjmowanie pokarmów, niezależnie od zawartości tłuszczu, nie wpływa na biodostępność ezetymibu przy stosowaniu dawki 10 mg w postaci tabletek.²

Symwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się niewielkim wchłanianiem beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego – mniej niż 5% dawki, co wynika ze znacznego wychwytu wątrobowego. Główne metabolity symwastatyny występujące w osoczu to beta-hydroksykwas oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity. Profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie jest zależny od tego, czy symwastatyna była podawana na czczo czy bezpośrednio przed posiłkiem testowym.³

Dystrybucja

Związanie z białkami osocza jest istotnym czynnikiem wpływającym na dystrybucję leku w organizmie. Ezetymib i glukuronid ezetymibu silnie wiążą się z białkami ludzkiego osocza – odpowiednio w 99,7% i 88-92%.⁴

Podobnie symwastatyna i jej metabolit beta-hydroksykwas wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 95%. Badania farmakokinetyczne symwastatyny po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek wskazują na brak kumulacji leku przy wielokrotnym podawaniu. Maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu występuje stosunkowo szybko – między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.⁵

Metabolizm

Ezetymib podlega metabolizmowi głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez reakcję sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie jest wydalany z żółcią. Metabolizm oksydacyjny (I fazy) odgrywa minimalną rolę. Główne pochodne leku wykrywane w osoczu to ezetymib i glukuronid ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku. Oba związki są powoli eliminowane z osocza, z okresem półtrwania wynoszącym około 22 godziny, co wynika ze znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego.⁶

Symwastatyna jest podawana w formie nieaktywnego laktonu, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu – silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu przebiega bardzo powoli. Lek jest dobrze wchłaniany i podlega znacznemu wychwytowi wątrobowemu, zależnemu od przepływu krwi przez wątrobę. To w wątrobie symwastatyna wywiera główne działanie farmakologiczne, a powstałe metabolity są wydzielane z żółcią. Wskutek tego dostępność aktywnego leku w krążeniu ogólnym jest bardzo mała. Okres półtrwania beta-hydroksykwasu po podaniu dożylnym wynosi przeciętnie 1,9 godziny.⁷

Eliminacja

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem C¹⁴ (w dawce 20 mg) wykazały, że ezetymib w osoczu stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W procesie eliminacji dominującą drogą jest wydalanie z kałem (około 78% dawki), podczas gdy z moczem wydalane jest tylko około 11% dawki. Po 48 godzinach od podania ezetymibu nie stwierdza się wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu.⁸

Symwastatyna w formie kwasu jest aktywnie transportowana do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1 i stanowi substrat dla transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Po doustnym podaniu symwastatyny znakowanej izotopowo, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Ilość leku wykryta w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom wydzielanym z żółcią, jak i niewchłoniętej frakcji leku. Po podaniu dożylnym beta-hydroksykwasu, średnio tylko 0,3% dawki jest wydalane z moczem w postaci inhibitorów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Wchłanianie i metabolizm ezetymibu u dzieci i młodzieży (10-18 lat) są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych. Nie wykazano znamiennych różnic farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brakuje jednak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 10 lat. Doświadczenie kliniczne w populacji pediatrycznej obejmuje głównie pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 10

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (co najmniej 65 lat) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż u osób młodych (18-45 lat). Mimo to zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu zarówno u osób starszych, jak i młodszych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Ezetymib podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, co wpływa na jego profil farmakokinetyczny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu, średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu zwiększała się około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh), w badaniu z wielokrotnymi dawkami (10 mg dziennie przez 14 dni), zaobserwowano około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu między dniem 1. a 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Natomiast ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów”>12}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min, n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu, średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Co istotne, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę, obserwowano aż 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu.¹³

W przypadku symwastatyny, badania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) wykazały, że stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 14

Różnice związane z płcią

U kobiet stwierdzono nieco większe (około <20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Jednakże nie zaobserwowano istotnych różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL ani profilu bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami i kobietami leczonymi ezetymibem.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 15

Polimorfizm genu SLCO1B1

Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 wykazują zmniejszoną aktywność białka transportującego OATP1B1, co wpływa na ekspozycję na kwas symwastatyny. U heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit – kwas symwastatyny – ma wartość 120% w stosunku do pacjentów o genotypie TT, natomiast u nosicieli homozygotycznych (CC) wzrasta do 221%. W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. Polimorfizm genu SLCO1B1 jest istotnym czynnikiem ryzyka zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy. ^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy”>16}