Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ikatybantu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa ikatybantu obejmowały szereg testów toksykologicznych, ocenę wpływu na rozrodczość, badania genotoksyczności i karcinogenności oraz testy specyficzne dla młodych osobników. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania z podaniem wielokrotnych dawek ikatybantu trwające do 6 miesięcy u szczurów i do 9 miesięcy u psów. W obu badaniach zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych. Ponadto, wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania zarówno u szczurów jak i u psów.¹

W badaniu trwającym 9 miesięcy prowadzonym na psach, maksymalna ekspozycja dobowa (AUC) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 2,3 raza więcej niż AUC obserwowane u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. W przypadku szczurów nie udało się określić wartości NOAEL, jednakże wszystkie obserwowane efekty wykazywały albo całkowitą, albo częściową odwracalność u szczurów otrzymujących lek.²

Wpływ na nadnercza

Przy wszystkich badanych dawkach u szczurów obserwowano przerost nadnerczy. Po przerwaniu podawania ikatybantu nastąpiło cofnięcie się przerostu nadnerczy. Kliniczne znaczenie działania leku na nadnercza nie zostało dotychczas ustalone.³

Wpływ na płodność

Badania wykazały, że ikatybant nie wpływa na płodność samców myszy przy największej badanej dawce wynoszącej 80,8 mg/kg mc./dobę. Podobnie nie zaobserwowano wpływu na płodność samców szczurów przy największej dawce 10 mg/kg mc./dobę.⁴

Badania karcinogenności

W 2-letnim badaniu oceniającym potencjalne działanie rakotwórcze ikatybantu u szczurów stosowano dobowe dawki, które dawały poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi. Badanie nie wykazało wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki badań nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu.⁵

Badania genotoksyczności

Ikatybant został poddany standardowemu zestawowi testów genotoksyczności zarówno in vitro jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów lek nie wykazał potencjału genotoksycznego.⁶

Badania teratogenności

Badania nad potencjalnym działaniem teratogennym ikatybantu przeprowadzono na szczurach i królikach. Lek podawano we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego. U szczurów największa badana dawka wynosiła 25 mg/kg mc./dobę, a u królików 10 mg/kg mc./dobę. W żadnym z tych badań ikatybant nie wykazał działania teratogennego.⁷

Wpływ na ciążę i poród

Ze względu na to, że ikatybant jest silnym antagonistą bradykininy, leczenie z zastosowaniem dużych dawek tego leku może oddziaływać na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży. Działania te przejawiają się również w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne (hamujące skurcze macicy), co prowadzi do opóźnienia porodu u szczurów, zwiększenia częstości zaburzeń u płodów oraz zgonów okołoporodowych po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg mc./dobę).⁸

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono 2-tygodniowe badanie toksyczności na młodych osobnikach szczurów, które pozwoliło ustalić dawkę 25 mg/kg mc./dobę jako maksymalną tolerowaną dawkę przy podaniu podskórnym. W kluczowym badaniu toksyczności na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg mc./dobę przez 7 tygodni, obserwowano atrofię jąder i najądrzy. Obserwowane zmiany histopatologiczne były częściowo odwracalne.⁹

Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych obserwowano również u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Obserwowane zmiany w tkankach były zgodne ze zgłoszonym działaniem na gonadotropiny i okazały się odwracalne podczas następującego okresu wolnego od podawania leku.¹⁰

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania zarówno in vitro (kanał hERG) jak i in vivo u zdrowych psów w różnych modelach (stymulacja komór, wysiłek fizyczny i podwiązanie naczyń wieńcowych) nie wykazały, aby ikatybant powodował jakiekolwiek zmiany w przewodzeniu sercowym. Nie zaobserwowano również żadnych zmian hemodynamicznych.¹¹

W kilku nieklinicznych modelach wykazano natomiast, że ikatybant może nasilać indukowane niedokrwienie serca, choć nie udało się w sposób spójny potwierdzić szkodliwego działania leku w przebiegu ostrego niedokrwienia.¹²