Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne leku Golpimec (fingolimod) zostały ustalone na podstawie danych pochodzących od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Substancją odpowiedzialną za działanie terapeutyczne leku jest fosforan fingolimodu, który stanowi farmakologicznie czynny metabolit.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącym 12-16 godzin. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy regularnego dawkowania raz na dobę i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Spożywanie posiłków nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne fingolimodu. Choć maksymalne stężenie fosforanu fingolimodu (C_max) ulegało nieznacznemu obniżeniu o 34% po przyjęciu leku z posiłkiem, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) pozostawało niezmienione. Z tego względu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod wykazuje znaczną dystrybucję w krwinkach czerwonych, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem przez komórki krwi, wynoszącym <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit, cechują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99%).⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest duża i wynosi około 1200±260 litrów, co wskazuje na jego znaczną penetrację do tkanek. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazały, że substancja przenika przez barierę krew-mózg. Badania na pacjentach ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę wykazały, że średnie stężenie fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w nasieniu jest około 10 000 razy niższe niż podana doustnie dawka.⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w procesie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Głównym szlakiem eliminacji fingolimodu jest biotransformacja oksydacyjna katalizowana przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, po której następuje degradacja do nieaktywnych metabolitów, podobnie jak w przypadku metabolizmu kwasów tłuszczowych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Enzymy odpowiedzialne za metabolizm fingolimodu zostały częściowo zidentyfikowane – kluczową rolę odgrywa CYP4F2 oraz potencjalnie CYP3A4. Analiza składników we krwi po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C] wykazała, że głównymi składnikami, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu, są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) wynosi 6-9 dni. W fazie terminalnej stężenia fingolimodu i jego aktywnego metabolitu zmniejszają się równolegle, co przekłada się na podobny okres półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym, około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w formie niezmienionej, natomiast stanowią główne składniki wykrywane w kale, każdy w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach można odzyskać 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu wykazuje liniowość – stężenia obu związków zwiększają się proporcjonalnie do dawki przy wielokrotnym podawaniu dawek 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupa etniczna i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic w zależności od płci, pochodzenia etnicznego oraz w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmiany w farmakokinetyce fingolimodu. Profil farmakokinetyczny leku w zależności od stopnia niewydolności wątrobowej przedstawia się następująco:

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) – nie zaobserwowano zmian w C_max fingolimodu, AUC zwiększone o 12%, okres półtrwania bez zmian.¹²
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) – C_max bez zmian, AUC zwiększone o 44%, okres półtrwania wydłużony o około 50%.¹³
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) – C_max bez zmian dla fingolimodu, AUC zwiększone o 103%, C_max fosforanu fingolimodu zmniejszone o 22%, AUC fosforanu fingolimodu bez istotnych zmian, okres półtrwania wydłużony o około 50%.¹⁴

Fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) farmakokinetyka fosforanu fingolimodu wykazuje liniowy wzrost stężenia proporcjonalny do dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg. Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym po codziennym podawaniu fingolimodu w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg jest o około 25% niższe u pacjentów pediatrycznych (w wieku 10 lat i starszych) w porównaniu do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg raz na dobę.¹⁷

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁸