Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fingolimod może wchodzić w różne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co wynika zarówno z jego mechanizmu działania, jak i profilu farmakokinetycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji oraz zaleceń dotyczących postępowania w przypadku ich wystąpienia.¹

Leki wpływające na układ immunologiczny

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane z fingolimodem ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do nadmiernej immunosupresji i zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych.²

Należy zachować szczególną ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia produktami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak:³

• natalizumab
• teriflunomid
• mitoksantron

Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń.⁴

Szczepienia

Podczas leczenia fingolimodem i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne z powodu mechanizmu działania leku na układ immunologiczny. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek w trakcie terapii fingolimodem oraz przez 2 miesiące po jej zakończeniu.⁵

Substancje wywołujące bradykardię

Fingolimod został przebadany w skojarzeniu z różnymi lekami mogącymi wpływać na częstość akcji serca. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników, stosowanie fingolimodu z atenololem (beta-adrenolityk) powodowało dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 15% na początku leczenia. Efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu (antagonista kanału wapniowego).⁶

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących następujące substancje mogące spowalniać częstość akcji serca:⁷

• leki beta-adrenolityczne (np. atenolol, propranolol)
• leki antyarytmiczne klasy Ia i III
• antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem)
• iwabradyna
• digoksyna
• antagoniści cholinesterazy
• pilokarpina

Jednoczesne stosowanie tych leków z fingolimodem może prowadzić do addycyjnego wpływu na częstość akcji serca, co może skutkować znaczącą bradykardią i potencjalnymi powikłaniami kardiologicznymi.⁸

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących wyżej wymienione leki, zaleca się:⁹

• konsultację z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca
• lub odpowiednie monitorowanie pacjenta podczas rozpoczynania terapii
• co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe

Interakcje farmakokinetyczne

Fingolimod jest metabolizowany głównie przez enzym CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również uczestniczyć w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4.¹⁰

Nie przewiduje się istotnego wpływu silnych inhibitorów białek transportowych na usuwanie fingolimodu z organizmu.¹¹

Inhibitory enzymów cytochromu P450

Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) powoduje 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) fingolimodu i fosforanu fingolimodu poprzez hamowanie CYP4F2.¹²

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod jednocześnie z substancjami mogącymi hamować CYP3A4, takimi jak:¹³

• inhibitory proteazy (np. ritonavir)
• azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol)
• niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna

Induktory enzymów cytochromu P450

Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%.¹⁴

Inne silne induktory enzymu CYP3A4, które mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu jak karbamazepina, to:¹⁵

• ryfampicyna
• fenobarbital
• fenytoina
• efawirenz
• ziele dziurawca zwyczajnego

Ponieważ zmniejszenie stężenia fingolimodu w wyniku interakcji może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 należy prowadzić z zachowaniem ostrożności.¹⁶

Leczenie skojarzone z produktami dziurawca zwyczajnego nie jest zalecane ze względu na trudny do przewidzenia wpływ na stężenie fingolimodu.¹⁷

Interakcje fingolimodu z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji fingolimodu z alkoholem w charakterystyce produktu leczniczego Golpimec. Jednakże z klinicznego punktu widzenia należy wziąć pod uwagę kilka istotnych faktów dotyczących potencjalnych interakcji:

Wpływ na układ nerwowy – zarówno fingolimod, jak i alkohol mogą powodować działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koordynacji. Jednoczesne stosowanie alkoholu i fingolimodu może nasilać te objawy, co jest szczególnie istotne podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.¹⁸

Wpływ na wątrobę – fingolimod może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u niektórych pacjentów. U 8,0% oraz 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. Alkohol również może mieć hepatotoksyczny wpływ, dlatego jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie fingolimodu może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.¹⁹

Wpływ na układ immunologiczny – alkohol może wpływać na funkcjonowanie układu immunologicznego. Biorąc pod uwagę immunosupresyjne działanie fingolimodu, jednoczesne spożywanie alkoholu teoretycznie może dodatkowo wpływać na funkcję układu odpornościowego, potencjalnie zwiększając ryzyko infekcji.

Zalecenia: Pacjenci przyjmujący fingolimod powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym ze spożywaniem alkoholu podczas terapii i zaleca się ograniczenie lub unikanie konsumpcji alkoholu, szczególnie w początkowym okresie leczenia oraz u pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia czynności wątroby lub inne poważne działania niepożądane.

Tabela interakcji fingolimodu

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje fingolimodu z innymi produktami leczniczymi oraz alkoholem, wraz z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych substancji. Poziom istotności interakcji określono jako wysoki, średni lub niski, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko dla pacjenta oraz dostępne dane kliniczne.²⁰