Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Golpimec

Bezpieczeństwo stosowania fingolimodu zostało kompleksowo ocenione w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach. Wyniki tych badań dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa substancji czynnej przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych u ludzi.¹

Narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał istotny wpływ:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej u wszystkich badanych gatunków
• Płuca – stwierdzono przyrost masy płuc oraz hipertrofię mięśni gładkich w okolicy połączenia oskrzelowo-pęcherzykowego
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy (zmniejszenie częstości akcji serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego
• Naczynia krwionośne – waskulopatia (patologia naczyń krwionośnych) występowała wyłącznie u szczurów i to tylko po podaniu dawek wynoszących 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co odpowiada około 4-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę³

Ocena potencjału kancerogennego

Przeprowadzono długoterminowe badania biologiczne na gryzoniach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego fingolimodu:⁴

• Szczury – w 2-letnim badaniu nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze fingolimodu podawanego doustnie nawet w maksymalnej tolerowanej dawce 2,5 mg/kg mc., co stanowi około 50-krotność wielkości ekspozycji układowej (AUC) występującej u ludzi przyjmujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg
• Myszy – w analogicznym 2-letnim badaniu zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg/dobę⁵

Ocena potencjału genotoksycznego

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów).⁶

Wpływ na rozród i rozwój

Ocena wpływu fingolimodu na funkcje rozrodcze przyniosła następujące wyniki:⁷

• Płodność – fingolimod nie wpływał na liczbę i/lub ruchliwość plemników oraz nie zaburzał płodności samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), która odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi przyjmujących dawkę 0,5 mg/dobę
• Działanie teratogenne – u szczurów fingolimod wykazywał działanie teratogenne już po podaniu dawek wynoszących 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była porównywalna z ekspozycją osiąganą u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg⁸
• Wady wrodzone – najczęstszymi wadami wrodzonymi trzewnymi u płodów szczurów były przetrwały pień tętniczy oraz wada przegrody komorowej⁹
• Badania na królikach – pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak stwierdzono zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była zbliżona do ekspozycji u pacjentów¹⁰

Wpływ na rozwój postnatalny

W badaniach oceniających wpływ fingolimodu na rozwój postnatalny zaobserwowano:¹¹

• Zmniejszenie przeżycia miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek fingolimodu, które nie powodowały toksycznych działań u matki
• Brak wpływu na masę ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1
• Przenikanie fingolimodu do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach 2-3 razy większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki¹²
• Przenikanie fingolimodu i jego metabolitów przez łożysko u ciężarnych królików¹³

Badania toksyczności u młodocianych osobników

Przeprowadzono specjalne badania toksyczności na młodych osobnikach szczurów, które wykazały:¹⁴

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Powyższe efekty nie zostały uznane za istotne działania niepożądane. Ogólnie działania fingolimodu obserwowane u młodych osobników zwierząt były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych szczurów otrzymujących podobne dawki, za wyjątkiem:¹⁵

• Zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych u młodych zwierząt
• Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, który był charakterystyczny dla dorosłych zwierząt