Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Golpimec

Golpimec (fingolimod) wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na jego złożony mechanizm działania oraz potencjalne działania niepożądane. Lek wpływa na układ immunologiczny i sercowo-naczyniowy, co wiąże się z koniecznością ścisłego monitorowania pacjentów podczas leczenia. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty bezpiecznego stosowania tego leku u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹

Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia sercowego

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca oraz możliwym wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Efekt spowalniający akcję serca jest najbardziej zauważalny w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu pierwszej dawki.²

Z tego powodu konieczne jest monitorowanie wszystkich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia:

• Przed podaniem pierwszej dawki oraz po 6 godzinach należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia tętniczego
• W ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu pierwszej dawki należy monitorować pacjenta pod kątem objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi
• Zaleca się ciągłe monitorowanie EKG w czasie rzeczywistym w tym 6-godzinnym okresie³

Należy przedłużyć monitorowanie po 6 godzinach, jeśli:

• Częstość akcji serca jest najmniejsza po 6 godzinach od podania pierwszej dawki
• Częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń/min u dorosłych, <55 uderzeń/min u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku 10-12 lat
• W zapisie EKG występuje nowy blok przedsionkowo-komorowy co najmniej II stopnia
• Odstęp QTc wynosi ≥500 ms⁴

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia wymaga przedłużonego monitorowania, co najmniej do następnego dnia.⁵

Ponowne monitorowanie jak przy podaniu pierwszej dawki jest konieczne przy wznowieniu leczenia, jeśli zostało ono przerwane:

• Na jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia
• Na ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia
• Na ponad 2 tygodnie po miesiącu leczenia⁶

Przeciwwskazania kardiologiczne

Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc >470 ms u dorosłych kobiet, QTc >460 ms u dziewcząt, QTc >450 ms u dorosłych mężczyzn i chłopców)
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym⁷

Szczególnej ostrożności wymaga leczenie pacjentów przyjmujących leki mogące spowalniać czynność serca, takie jak: beta-adrenolityki, blokery kanału wapniowego (werapamil, diltiazem), iwabradyna, digoksyna, leki cholinergiczne czy pilokarpina. W takich przypadkach należy rozważyć zmianę leczenia towarzyszącego przed rozpoczęciem terapii fingolimodem.⁸

Działania immunosupresyjne i ryzyko zakażeń

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych mogących zagrażać życiu. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty bezpieczeństwa związane z działaniem immunosupresyjnym leku.⁹

Monitoring hematologiczny

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy dysponować aktualnymi wynikami morfologii krwi (z ostatnich 6 miesięcy). Ocena morfologii powinna być przeprowadzana także okresowo podczas leczenia: po 3 miesiącach, a następnie minimum raz w roku oraz w przypadku wystąpienia objawów zakażenia.¹⁰

Jeśli potwierdzona bezwzględna liczba limfocytów wynosi <0,2 x10⁹/l, należy przerwać leczenie do czasu normalizacji wartości.¹¹

Ryzyko zakażeń

Działanie fingolimodu na układ immunologiczny zwiększa ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych. Leczenie należy odroczyć u pacjentów z ciężkimi aktywnymi zakażeniami do czasu ich ustąpienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia w trakcie leczenia należy rozważyć jego wstrzymanie.¹²

Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia i przez okres do dwóch miesięcy po jego zakończeniu (tyle może trwać eliminacja fingolimodu z organizmu).¹³

Zakażenia wirusowe

Zakażenia wirusem herpes: U pacjentów leczonych fingolimodem występowały poważne, czasami śmiertelne przypadki zakażeń herpeswirusami (HSV i VZV), w tym zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych i zapalenia opon mózgowych i mózgu. W przypadku wystąpienia takich powikłań należy przerwać leczenie fingolimodem i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.¹⁴

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić odporność pacjentów na wirus ospy wietrznej (VZV). U pacjentów bez przebytej ospy wietrznej lub pełnego szczepienia przeciwko VZV zaleca się wykonanie badania przeciwciał przeciwko VZV i w razie potrzeby przeprowadzenie pełnego cyklu szczepień przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Leczenie należy rozpocząć 1 miesiąc po szczepieniu, aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu szczepionki.¹⁵

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: Zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami sugerującymi kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (np. ból głowy z towarzyszącymi zmianami psychicznymi) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i rozpocząć odpowiednie leczenie.¹⁶

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa Johna Cunninghama (JCV). PML może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu. Przypadki występowały po około 2-3 latach monoterapii, choć dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.¹⁷

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać wyjściowe badanie MRI (najlepiej z ostatnich 3 miesięcy) do późniejszego porównania. Podczas rutynowych badań MRI lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. W przypadku podejrzenia PML należy niezwłocznie wykonać badanie MRI i przerwać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia tej choroby.¹⁸

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV): U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano zakażenia HPV, w tym brodawczaki, dysplazje, brodawki i nowotwory zależne od HPV. Zaleca się wykonywanie standardowych badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy oraz rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem.¹⁹

Obrzęk plamki żółtej

U 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg zgłaszano obrzęk plamki, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia terapii.²⁰

W przypadku zgłaszania przez pacjentów zaburzeń widzenia należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Szczególnej kontroli okulistycznej wymagają pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą.²¹

Zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem u pacjentów, u których wystąpi obrzęk plamki. Decyzję o ewentualnym wznowieniu terapii po ustąpieniu objawów należy podjąć po starannej analizie indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.²²

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych, szczególnie ALT, a także GGT i AST. Raportowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby.²³

Objawy uszkodzenia wątroby, w tym znacznie podwyższone enzymy wątrobowe i bilirubina całkowita, obserwowano już po 10 dniach od pierwszej dawki, ale również po długotrwałym stosowaniu leku.²⁴

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z aktualnymi (z ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W trakcie leczenia należy monitorować enzymy wątrobowe w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu, a następnie okresowo do 2 miesięcy po zakończeniu terapii.²⁵

Leczenie należy przerwać, jeśli:

• Aktywność transaminaz przekracza 5-krotność GGN
• Aktywność transaminaz wynosi co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny²⁶

Jeśli wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu), należy niezwłocznie skontrolować enzymy wątrobowe i stężenie bilirubiny. W przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby, leczenie należy przerwać.²⁷

Wpływ na ciśnienie krwi

U pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano niewielkie podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi – średnio o 3 mmHg dla ciśnienia skurczowego i o 1 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego. Wzrost ciśnienia występował po około miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywał się podczas dalszej terapii.²⁸

Ciśnienie krwi należy regularnie kontrolować podczas terapii fingolimodem. Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie leku u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.²⁹

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie parametrów spirometrycznych (FEV1 i DLCO). Zmiany pojawiały się w pierwszym miesiącu leczenia i utrzymywały się na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężkimi chorobami układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.³⁰

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Objawy PRES to: silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.³¹

Objawy PRES są zwykle odwracalne, ale mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. W przypadku podejrzenia PRES należy przerwać leczenie fingolimodem.³²

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki nowotworów skóry, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla³³

Zaleca się kontrolę zmian skórnych przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 6-12 miesięcy. Pacjentów należy poinformować o konieczności ochrony przed ekspozycją na światło słoneczne. Nie powinni oni również otrzymywać jednocześnie fototerapii UV-B lub fotochemioterapii PUVA.³⁴

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków, głównie nieziarniczych (chłoniaki z komórek B i T). Odnotowano również przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z wirusem Epsteina-Barr. U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy przerwać leczenie fingolimodem.³⁵

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W przypadku ciężkich rzutów należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć zmiany guzopodobne. Lekarz powinien rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta potencjalne korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia.³⁶

Przerwanie leczenia i efekt z odbicia

Po dopuszczeniu leku do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia). Zjawisko to występowało najczęściej w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, chociaż opisywano je także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu terapii.³⁷

W przypadku przerywania leczenia należy zachować szczególną ostrożność i monitorować pacjentów pod kątem objawów nawrotu choroby. Eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 6 tygodni, a regeneracja liczby limfocytów do wartości prawidłowych następuje zazwyczaj w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (choć u niektórych pacjentów może trwać znacznie dłużej).³⁸

Rozpoczynanie podawania innych leków w tym okresie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod, co może powodować działania addycyjne na układ immunologiczny.³⁹

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą:

• Zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Mieć ujemny wynik testu ciążowego
• Stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu⁴⁰

Dzieci i młodzież – specjalne środki ostrożności

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest ogólnie podobny jak u dorosłych, jednak szczególną uwagę należy zwrócić na:

• Zachowanie takich samych środków ostrożności podczas monitorowania pierwszej dawki jak u dorosłych
• Zwiększoną częstość występowania napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a
• Odpowiednią immunizację zgodnie z wytycznymi przed rozpoczęciem leczenia⁴¹

Szczególną ostrożność należy zachować u dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera ze względu na bardzo ograniczone dane.⁴²

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Przy zmianie leczenia z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania poprzedniego leku, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, jednocześnie minimalizując ryzyko reaktywacji choroby.⁴³

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi, aby potwierdzić ustąpienie działań immunologicznych poprzedniego leczenia.⁴⁴

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym długotrwałym stosowaniu kortykosteroidów.⁴⁵