Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Fulvestrant Stada

Fulvestrant Stada (250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania terapeutycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku z podziałem na najważniejsze procesy.¹

Wchłanianie

Po domięśniowym podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu, substancja czynna podlega powolnemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Stosowanie fulwestrantu w dawce 500 mg prowadzi do osiągnięcia stałych lub zbliżonych do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych dla tej dawki wynoszą odpowiednio:²

• AUC: 475 ng•dni/ml (współczynnik zmienności 33,4%)
• Cmax: 25,1 ng/ml (współczynnik zmienności 35,3%)
• Cmin: 16,3 ng/ml (współczynnik zmienności 25,9%)

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu utrzymują się w stosunkowo wąskim zakresie, przy czym stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż stężenie minimalne. Zależność między dawką a ekspozycją jest w przybliżeniu proporcjonalna w zakresie dawek od 50 do 500 mg podawanych domięśniowo.³

Dystrybucja

Fulwestrant charakteryzuje się rozległą i szybką dystrybucją w tkankach organizmu. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosząca około 3-5 l/kg wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant w znacznym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z frakcjami lipoprotein:⁴

• lipoproteinami o bardzo małej gęstości (VLDL)
• lipoproteinami o małej gęstości (LDL)
• lipoproteinami o dużej gęstości (HDL)

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji w zakresie kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono również roli wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).⁵

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany. Przebiega on na drodze wielu możliwych przemian biologicznych, w sposób podobny do przemian endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity fulwestrantu obejmują:⁶

• 17-keton
• sulfoniany
• 3-siarczan
• 3- i 17-glukuroniany

Wymienione metabolity wykazują mniejszą lub porównywalną z fulwestrantem aktywność antyestrogenową. Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P450 biorącym udział w oksydacji fulwestrantu w warunkach in vitro. Jednakże w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie leku wydają się odgrywać enzymy nienależące do grupy cytochromu P450.⁷

Na podstawie badań in vitro można stwierdzić, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy układu cytochromu CYP450.⁸

Eliminacja

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Podstawową drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, natomiast mniej niż 1% substancji jest wydalany z moczem. Lek charakteryzuje się dużym klirensem wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o znaczącym udziale wątroby w procesie eliminacji. Końcowy okres półtrwania (t0,5) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i oszacowano, że wynosi 50 dni.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek, masa ciała i rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na danych z badań fazy 3 wykazała brak istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym fulwestrantu u pacjentek:¹⁰

• w różnych grupach wiekowych (zakres wieku 33-89 lat)
• o różnej masie ciała (zakres 40-127 kg)
• różnych ras

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają w klinicznie istotny sposób na farmakokinetykę fulwestrantu.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby oceniono w badaniu klinicznym po podaniu pojedynczej dawki produktu o krótkim działaniu we wstrzyknięciu domięśniowym. U kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Childa-Pugha) obserwowano około 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do zdrowych uczestników badania. Przewiduje się, że takie zwiększenie ekspozycji będzie dobrze tolerowane przez pacjentki otrzymujące fulwestrant. Nie przeprowadzono badań wśród kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Childa-Pugha).¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka fulwestrantu została oceniona w badaniu klinicznym z udziałem 30 dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune-Albrighta. Pacjentki w wieku od 1 do 8 lat otrzymywały lek domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała w schemacie miesięcznym. Parametry farmakokinetyczne przedstawiały się następująco:¹³

Pomimo ograniczonych danych, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.¹⁴