Właściwości farmakodynamiczne fulwestrantu

Fulwestrant należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, i jest oznaczony kodem ATC: L02BA03. Działanie tego leku opiera się na specyficznym mechanizmie blokowania receptorów estrogenowych, co ma istotne znaczenie w terapii raka piersi z ekspresją tych receptorów.¹

Mechanizm działania

Fulwestrant działa jako kompetycyjny antagonista receptora estrogenowego, wykazując powinowactwo do receptora porównywalne z powinowactwem naturalnego estradiolu. W przeciwieństwie do innych leków z tej grupy, fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego.²

Główny mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego. Badania kliniczne przeprowadzone u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazały, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Ponadto stwierdzono znaczące zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej leku.³

W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie wykazano, że fulwestrant w dawce 500 mg skuteczniej ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż dawka 250 mg, co wskazuje na zależność efektu terapeutycznego od dawki.⁴

Skuteczność kliniczna w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia fulwestrantem

Skuteczność fulwestrantu jako monoterapii została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. Kluczowym badaniem fazy 3 było badanie CONFIRM, w którym uczestniczyło 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Pacjentki włączone do badania doświadczyły nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego albo progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego.⁵

W badaniu CONFIRM porównywano skuteczność i bezpieczeństwo fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek korzyści klinicznych (CBR) i przeżycie całkowite (OS).⁶

Wyniki badania CONFIRM wykazały, że fulwestrant w dawce 500 mg znacząco wydłużył PFS w porównaniu z dawką 250 mg (mediana 6,5 vs 5,5 miesiąca; współczynnik ryzyka 0,80; 95% CI: 0,68-0,94; p=0,006). Szczególnie wyraźną korzyść obserwowano w podgrupie pacjentek wcześniej leczonych antyestrogenami (mediana PFS 8,6 vs 5,8 miesiąca; współczynnik ryzyka 0,76; 95% CI: 0,62-0,94; p=0,013).⁷

Również w zakresie przeżycia całkowitego (OS) wykazano istotną korzyść z zastosowania wyższej dawki – mediana OS dla dawki 500 mg wynosiła 26,4 miesiąca w porównaniu z 22,3 miesiąca dla dawki 250 mg (współczynnik ryzyka 0,81; 95% CI: 0,69-0,96; p=0,016).⁸

Porównanie z anastrozolem – badanie FALCON

Ważnym badaniem porównującym fulwestrant z innym lekiem stosowanym w terapii hormonalnej raka piersi jest badanie FALCON. To wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy 3 porównywało fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem 1 mg u kobiet po menopauzie z ER-dodatnim i/lub PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej.⁹

W badaniu FALCON randomizowano 462 pacjentki w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w dawce 500 mg lub do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena PFS według kryteriów RECIST 1.1, a kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.¹⁰

Wyniki wykazały, że fulwestrant istotnie wydłużał PFS w porównaniu z anastrozolem – mediana PFS wynosiła 16,6 miesiąca (95% CI: 13,8-21,0) dla fulwestrantu i 13,8 miesiąca (95% CI: 12,0-16,6) dla anastrozolu (HR=0,797; 95% CI: 0,637-0,999; p=0,0486).¹¹

Szczególnie wyraźną korzyść obserwowano w podgrupie pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów trzewnych (HR=0,592; 95% CI: 0,419-0,837).¹²

Leczenie skojarzone z palbocyklibem

Istotnym obszarem badań jest również efektywność stosowania fulwestrantu w skojarzeniu z innymi substancjami. Badanie PALOMA3 było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem fazy 3, które porównywało leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z placebo.¹³

Do badania włączono kobiety z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi HR-dodatnim i HER2-ujemnym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją wyleczenia, lub z przerzutowym rakiem piersi, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej. Łącznie zrandomizowano 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym.¹⁴

Wyniki badania PALOMA3 wykazały, że skojarzenie fulwestrantu z palbocyklibem znacząco wydłużyło PFS w porównaniu z monoterapią fulwestrantem – mediana PFS wynosiła 11,2 miesiąca (95% CI: 9,5-12,9) dla terapii skojarzonej i 4,6 miesiąca (95% CI: 3,5-5,6) dla fulwestrantu z placebo (HR=0,497; 95% CI: 0,398-0,620; p<0,000001).<sup data-drug="Fulvestrant Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana [miesiące (95% CI)] 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) […] Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p 0,497 (0,398, 0,620), p 15

Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem była obserwowana we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentek, niezależnie od statusu menopauzalnego, lokalizacji przerzutów czy liczby wcześniejszych linii terapii.¹⁶

Skojarzenie fulwestrantu z palbocyklibem wykazało również istotnie wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych (26,2% vs 13,8%) oraz korzyści klinicznych (68,0% vs 39,7%) w porównaniu z fulwestrantem z placebo.¹⁷

W analizie końcowej przeżycia całkowitego (data odcięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.) mediana OS wynosiła 34,9 miesiąca (95% CI: 28,8-40,0) w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 28,0 miesięcy (95% CI: 23,6-34,6) w grupie otrzymującej fulwestrant z placebo (HR=0,814; 95% CI: 0,644-1,029; p=0,0429).¹⁸

Wpływ na tkanki i narządy

Wpływ na endometrium

W przeciwieństwie do niektórych innych substancji stosowanych w hormonoterapii raka piersi, fulwestrant nie wykazuje działania pobudzającego na błonę śluzową macicy po menopauzie. Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału stymulującego endometrium.¹⁹

W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie leczonych etynyloestradiolem wykazano, że leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego estrogenu na błonę śluzową macicy w porównaniu z placebo.²⁰

Leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg, jak i fulwestrantem w dawce 250 mg, nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości śluzówki macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego.²¹

Również krótkotrwałe badania kliniczne (trwające 1 i 12 tygodni) przeprowadzone u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi nie wykazały znaczącej różnicy w grubości endometrium między grupą otrzymującą fulwestrant a grupą przyjmującą placebo.²²

Wpływ na kości

Chociaż brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości, leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg, jak i fulwestrantem w dawce 250 mg, nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany w stężeniach markerów metabolizmu kości w surowicy.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Fulvestrant Stada nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu raka piersi.²⁴

Przeprowadzono jednak badanie otwarte fazy 2, w którym oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i parametry farmakokinetyczne fulwestrantu u 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta (MAS). W badaniu tym dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc.²⁵

To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. Wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u dorosłych.²⁶

Badanie to nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, jednak dane z 5-letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.²⁷

Kluczowe badania kliniczne – tabelaryczne podsumowanie