Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fulwestrantu

Fulwestrant został poddany wszechstronnym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układy narządowe oraz potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra i tolerancja leku

W badaniach przedklinicznych wykazano, że fulwestrant charakteryzuje się niskim poziomem toksyczności ostrej. Substancja była dobrze tolerowana przez wszystkie badane gatunki zwierząt, którym podawano lek w schematach dawek wielokrotnych.²

Reakcje w miejscu podania

Podczas badań zaobserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które związane były głównie z działaniem substancji pomocniczych zawartych w preparacie. Warto zauważyć, że w badaniach przeprowadzonych na królikach stwierdzono silniejsze nasilenie zapalenia mięśni w miejscu podania fulwestrantu w porównaniu z miejscem podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.³

Wpływ na układ rozrodczy i hormony

Badania na szczurach i psach, którym podawano wielokrotne dawki fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego, wykazały objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym. Efekty dotyczyły przede wszystkim żeńskiego układu rozrodczego oraz narządów wrażliwych na działanie hormonów u obydwu płci. U psów, które otrzymywały lek przez dłuższy okres (12 miesięcy), zaobserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach, którym podawano fulwestrant doustnie i dożylnie, zaobserwowano wpływ na układ sercowo-naczyniowy manifestujący się poprzez niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG (przy podaniu doustnym) oraz zahamowanie zatokowe u jednego psa (przy podaniu dożylnym). Należy jednak podkreślić, że reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku u zwierząt były wielokrotnie wyższe niż obserwowane u ludzi (Cmax >15 razy), co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji dla bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu u ludzi w dawkach terapeutycznych.^{15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi przy zastosowaniu dawek terapeutycznych.”>5}

Potencjalne działanie genotoksyczne

W przeprowadzonych badaniach fulwestrant nie wykazywał potencjalnego działania genotoksycznego, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania wpływu fulwestrantu na reprodukcję i rozwój zarodka/płodu, przeprowadzone z zastosowaniem dawek zbliżonych do dawek terapeutycznych, wykazały efekty wynikające z jego działania antyestrogenowego. U szczurów fulwestrant powodował:

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (trudności w porodzie)
• Zwiększoną częstość występowania zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U samic królików, którym podawano fulwestrant, zaobserwowano:

• Poronienia
• Zwiększoną masę łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększoną częstość występowania nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego

Powyższe obserwacje są zgodne z mechanizmem działania fulwestrantu jako antagonisty receptorów estrogenowych.⁷

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze fulwestrantu:

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów, którym domięśniowo podawano fulwestrant, wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/szczur/15 dni) oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców.⁸

Badania na myszach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych).⁹

Ocena ekspozycji i interpretacja wyników

Analiza wyników ekspozycji układowej (AUC) wykazała, że:

Indukcja obserwowanych nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹⁰

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant może potencjalnie powodować działania niepożądane w środowisku wodnym, co należy uwzględnić przy utylizacji niewykorzystanego produktu lub odpadów.¹¹