Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fluorouracylu opierają się na badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, które pomogły zidentyfikować potencjalne zagrożenia związane z podawaniem tego cytostatyku. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd tych danych, uwzględniając różne aspekty toksyczności, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz wpływu na funkcje rozrodcze.¹

Toksyczność narządowa po wielokrotnym podaniu

W badaniach z wielokrotnym podaniem fluorouracylu identyfikowano działania niepożądane u różnych gatunków zwierząt. Profil toksyczności różnił się w zależności od gatunku:²

• U szczurów główne narządy docelowe toksycznego działania fluorouracylu obejmowały:
  • Przewód pokarmowy
  • Układ krwiotwórczy i limfatyczny
  • Wątrobę
  • Nerki
  • Jądra
• U szczurów obserwowano również kardiotoksyczność
• U kotów i psów dominującym objawem toksyczności było działanie neurotoksyczne

Te wyniki wskazują na potencjalne narządy docelowe toksyczności, które mogą być istotne klinicznie przy stosowaniu fluorouracylu u pacjentów.³

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego fluorouracylu została przeprowadzona w szeregu testów. Wyniki badań wskazują jednoznacznie na działanie genotoksyczne substancji czynnej. W większości przeprowadzonych testów zarówno in vitro (na komórkach w warunkach laboratoryjnych), jak i in vivo (na organizmach żywych) fluorouracyl wykazywał zdolność do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego. Ta właściwość może być związana z mechanizmem działania substancji, która jako antymetabolit zaburza proces syntezy DNA.⁴

Potencjał rakotwórczy

Dane dotyczące potencjału rakotwórczego fluorouracylu nie są jednoznaczne. Badania przedkliniczne nie dostarczyły konkluzywnych wyników, które jednoznacznie potwierdzałyby lub wykluczały działanie kancerogenne tej substancji. Ze względu na właściwości genotoksyczne fluorouracylu oraz jego zdolność do wpływania na materiał genetyczny, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania rakotwórczego u pacjentów stosujących ten lek.⁵

Wpływ na rozród i płodność

Płodność samców

Wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu fluorouracylu wskazują na istotny wpływ substancji na funkcje rozrodcze męskich osobników. U samców szczurów obserwowano:⁶

• Toksyczność wobec męskich narządów rozrodczych
• Zmiany w organizacji chromosomów spermatogonii
• Hamowanie procesu różnicowania plemników
• Przejściową niepłodność

Te obserwacje sugerują, że fluorouracyl może wywoływać zaburzenia płodności u mężczyzn, choć w badaniach na szczurach efekt ten był przejściowy.⁷

Płodność samic

Fluorouracyl wykazywał również istotny wpływ na płodność żeńskich osobników. Podawanie samicom szczurów dawki ≥ 25 mg/kg (co odpowiada 0,33 x dawki stosowanej u ludzi wynoszącej 12 mg/kg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) raz w tygodniu przez okres 3 tygodni powodowało:⁸

• Zmniejszenie płodności samic
• Utratę przedimplantacyjną zarodków
• Zwiększenie częstości występowania nieprawidłowości chromosomalnych w zarodkach

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Fluorouracyl wykazywał wyraźne działanie toksyczne wobec rozwijających się płodów oraz działanie teratogenne w badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach gryzoni, w tym:⁹

• Myszy
• Szczury
• Chomiki

Na podstawie działania teratogennego obserwowanego w badaniach na zwierzętach, w których stosowane dawki były 1 do 3 razy większe niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, fluorouracyl można uznać za substancję mogącą powodować wady rozwojowe płodu. Do obserwowanych wad rozwojowych należały:¹⁰

• Rozszczep podniebienia
• Wady szkieletu
• Deformacje kończyn
• Deformacje ogona

Przenikanie przez łożysko

Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających potencjalny wpływ fluorouracylu na rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy u zwierząt. Jednakże u szczurów wykazano, że fluorouracyl:¹¹

• Przenika przez barierę łożyskową
• Powoduje śmiertelność płodów

Te obserwacje potwierdzają, że fluorouracyl stanowi istotne zagrożenie dla rozwijającego się płodu i nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.