Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fluorouracil Accord

Fluorouracil Accord (roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zawierający 50 mg/ml fluorouracylu) wymaga szczególnych środków ostrożności podczas stosowania ze względu na jego potencjalnie silne działanie toksyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku u pacjentów onkologicznych, z uwzględnieniem wszystkich kluczowych zagrożeń oraz sposobów ich minimalizacji.¹

Kwalifikacje personelu i warunki stosowania

Fluorouracil Accord powinien być podawany wyłącznie przez lekarza specjalistę lub pod jego ścisłym nadzorem. Konieczne jest, aby lekarz prowadzący posiadał odpowiednie doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych oraz miał dostęp do sprzętu umożliwiającego regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii. Leczenie początkowe należy bezwzględnie przeprowadzać w warunkach szpitalnych, co pozwala na szybką reakcję w przypadku wystąpienia objawów toksyczności.²

Zaburzenia hematologiczne

Fluorouracyl może wywoływać mielosupresję, która manifestuje się w postaci leukopenii, granulocytopenii, pancytopenii oraz trombocytopenii. Podczas właściwego leczenia produktem najczęściej obserwuje się leukopenię, przy czym najmniejsza liczba krwinek białych (WBC) występuje zazwyczaj między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, w rzadkich przypadkach nawet do 20. dnia. Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni.³

Zaleca się codzienną kontrolę liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC). Należy przerwać stosowanie leku, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej wartości 100 000/mm³ lub WBC poniżej 3500/mm³. W przypadku, gdy całkowita liczba WBC spadnie poniżej 2000/mm³, szczególnie przy współistniejącej granulocytopenii, zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach szpitalnych i wdrożenie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym.⁴

Ciężka mielosupresja może prowadzić do zakażeń o różnym nasileniu – od łagodnych po ciężkie, potencjalnie zakończone zgonem.⁵

Toksyczność przewodu pokarmowego

Konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takich jak:

• Owrzodzenia jamy ustnej
• Zapalenie jamy ustnej
• Biegunka
• Krwawienie z przewodu pokarmowego lub z jakiejkolwiek innej lokalizacji

Ze względu na wąski indeks terapeutyczny fluorouracylu, uzyskanie odpowiedzi terapeutycznej bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności jest mało prawdopodobne. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy doborze pacjentów oraz ustalaniu dawkowania. Leczenie należy bezwzględnie przerwać w przypadku wystąpienia objawów ostrej toksyczności.⁶

Pacjenci szczególnego ryzyka

Fluorouracyl należy stosować ze szczególną ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali duże dawki napromieniania miednicy lub leków alkilujących
• Pacjenci z rozległym zajęciem szpiku kostnego przez przerzuty nowotworowe
• Osoby w podeszłym wieku lub pacjenci osłabieni – u tych chorych może występować zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie fenytoinę – wymagają regularnych badań ze względu na możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu

Należy mieć na uwadze, że leczenie fluorouracylem może nasilać martwicę spowodowaną wcześniejszą radioterapią.⁷

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby bądź z żółtaczką należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania fluorouracylu.⁸ Zaburzenia czynności tych narządów mogą zwiększać ryzyko wystąpienia hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej.⁹

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym fluorouracylem, wiąże się z ryzykiem wystąpienia działania kardiotoksycznego. Obserwowano następujące zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego:

• Zawał mięśnia sercowego
• Dławica piersiowa
• Arytmia
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Wstrząs kardiogenny
• Nagła śmierć
• Kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo)
• Zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT)

Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji niż w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dotyczących serca.¹⁰

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia:

• Pacjentów, u których podczas terapii wystąpił ból w klatce piersiowej
• Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie

Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy natychmiast przerwać.¹¹

Działanie immunosupresyjne

Ze względu na działanie immunosupresyjne fluorouracylu należy przestrzegać następujących zasad:

• Unikać zastosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl ze względu na ryzyko ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń
• Unikać kontaktu pacjenta z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciwko wirusowi polio

Szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane można podawać, jednak odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona.¹²

Zespół ręka-stopa

Podawanie fluorouracylu wiąże się z występowaniem zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (zwanego także zespołem ręka-stopa). Pacjenci otrzymujący fluorouracyl w ciągłym wlewie dożylnym są szczególnie narażeni na zwiększoną częstość występowania i nasilenie tego zespołu. Po przerwaniu leczenia objawy zazwyczaj ustępują stopniowo w ciągu 5-7 dni.¹³

Encefalopatia

W związku z leczeniem 5-fluorouracylem zgłaszano przypadki encefalopatii, w tym:

• Encefalopatii hiperamonemicznej
• Leukoencefalopatii
• Zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

Do objawów encefalopatii należą:

• Zaburzenia psychiczne
• Splątanie
• Dezorientacja
• Śpiączka
• Ataksja

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie i oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość, należy rozpocząć leczenie zmniejszające stężenie amoniaku. Encefalopatia hiperamonemiczna często współwystępuje z kwasicą mleczanową.¹⁴

Zespół rozpadu guza

W związku z leczeniem fluorouracylem zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza. Należy ściśle monitorować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tego zespołu, a w szczególności:

• Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjentów z hiperurykemią
• Pacjentów z dużą masą guza
• Pacjentów z szybką progresją choroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie odpowiednich środków zapobiegawczych, takich jak nawodnienie oraz korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego.¹⁵

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD)

Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu. Pacjenci z niedoborem tego enzymu są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, objawiającej się m.in. zapaleniem jamy ustnej, biegunką, zapaleniem błony śluzowej, neutropenią i neurotoksycznością. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.¹⁶

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i absolutnie nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil Accord (patrz przeciwwskazania).¹⁷

Częściowy niedobór DPD

Częściowy niedobór DPD występuje u około 3-9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tego ryzyka należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej fluorouracylu.¹⁸

Niedobór DPD powinien być uwzględniany jako parametr, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami, wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Należy pamiętać, że zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. Jeśli nie występują objawy ciężkiej toksyczności, można rozważyć stopniowe zwiększanie kolejnych dawek, przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.¹⁹

Badanie niedoboru DPD

Pomimo braku jednoznacznych wytycznych co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem Fluorouracil Accord zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pacjenta w kierunku niedoboru DPD. Należy uwzględnić dostępne wytyczne kliniczne dotyczące tych badań.²⁰

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Rzadko występujące mutacje genu DPYD można zidentyfikować za pomocą testów genotypowych przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z podejrzeniem niedoboru DPD.

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery główne warianty genu DPYD:

• DPYD c.1905+1G>A (znany również jako DPYD*2A)
• c.1679T>G (DPYD*13)
• c.2846A>T
• c.1236G>A/HapB3

Istnieją również rzadziej występujące warianty, które mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. ^{Wariant DPYD Częstość występowania c.1905+1G>A około 1% c.2846A>T 1,1% c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3% c.1679T>G 0,07-0,1%}

Dane dotyczące częstości występowania tych czterech wariantów w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery wyżej wymienione warianty DPYD są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.^{Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD}

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD – uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu przed rozpoczęciem leczenia jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.

Pomimo pewnych wątpliwości co do dokładnych progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, przyjmuje się następujące wartości:

• Stężenie uracylu we krwi ≥16 ng/mL oraz <150 ng/mL – wskazuje na częściowy niedobór DPD i związane z nim zwiększenie ryzyka toksyczności fluoropirymidyn
• Stężenie uracylu we krwi ≥150 ng/mL – wskazuje na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn

²⁵

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5-fluorouracylu

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5-fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących lek w infuzjach ciągłych, prowadząc do zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności leczenia. Zalecana docelowa wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi) powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg × h/l.²⁶

Reakcje nadwrażliwości na światło

U niektórych pacjentów po podaniu fluorouracylu mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na światło. Zaleca się ostrzeganie pacjentów, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne podczas terapii i przez pewien czas po jej zakończeniu.²⁷

Połączenie fluorouracylu z kwasem folinowym

Profil toksyczności fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez jednoczesne podawanie kwasu folinowego. Najczęstsze objawy toksyczności obejmują:

• Leukopenię
• Zapalenie śluzówki jamy ustnej
• Zapalenie jamy ustnej
• Biegunkę

Powyższe działania niepożądane mogą być na tyle nasilone, że konieczne będzie ograniczenie dawki. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niż w monoterapii.²⁸

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej podczas terapii skojarzonej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (szczególnie zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie obu leków i wdrożyć dożylne leczenie podtrzymujące.²⁹

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi wystąpienia:

• Zapalenia jamy ustnej (od łagodnego do umiarkowanego owrzodzenia)
• Biegunki (wodniste stolce lub wypróżnienia ≥2 razy na dobę)

³⁰

Zawartość sodu

Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 7,78 mmol (178,2 mg) sodu w maksymalnej dobowej dawce (600 mg/m² powierzchni ciała). Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.³¹