Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluconazole Polfarmex 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluconazole Polfarmex

Dane przedkliniczne dotyczące flukonazolu mają ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ efekty obserwowane w badaniach nieklinicznych wystąpiły po dawkach, które wywoływały narażenie znacząco wyższe niż obserwowane u ludzi w praktyce klinicznej. ¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące nie wykazano potencjału rakotwórczego flukonazolu u myszy i szczurów, którym podawano doustnie dawki wynoszące 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te odpowiadają około 2-7-krotności dawki zalecanej u ludzi. ²

Zaobserwowano jednak zwiększone występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów, którym podawano dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. ³

Wpływ na reprodukcję

Flukonazol nie miał wpływu na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów, którym podawano lek doustnie w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę lub pozajelitowo w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała. ⁴

Wpływ na rozwój płodu

Badania wykazały, że flukonazol podawany w mniejszych dawkach (5 lub 10 mg/kg masy ciała) nie wywierał działania teratogennego na płód. ⁵

Natomiast przy zastosowaniu wyższych dawek (25 i 50 mg/kg masy ciała oraz większych) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zmian anatomicznych u płodów, takich jak:

• Dodatkowe żebra – anomalia anatomiczna układu kostnego ⁶
• Poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego – nieprawidłowość w obrębie układu moczowego ⁷
• Opóźnienie kostnienia – zaburzenie rozwoju układu szkieletowego ⁸

W przypadku zastosowania bardzo wysokich dawek flukonazolu, w zakresie od 80 mg/kg masy ciała do 320 mg/kg masy ciała, obserwowano:

• Zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych ⁹
• Wady płodu obejmujące:
  • Falistość żeber – nieprawidłowość anatomiczna klatki piersiowej ¹⁰
  • Rozszczep podniebienia – poważna wada anatomiczna ¹¹
  • Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki – zaburzenie formowania się kości czaszki i twarzy ¹²

Wpływ na przebieg porodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że flukonazol może wpływać na przebieg porodu:

• Niewielkie opóźnienie rozpoczęcia porodu obserwowano po doustnym podaniu dawki 20 mg/kg masy ciała ¹³
• Przedłużony poród stwierdzono u niektórych samic po dożylnym podaniu dawki 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała ¹⁴

Zaburzenia porodu obserwowane po podaniu flukonazolu w tych dawkach prowadziły do niewielkiego zwiększenia liczby płodów martwych oraz zmniejszenia przeżywalności noworodków. ¹⁵

Należy podkreślić, że obserwowany wpływ na poród jest zgodny z gatunkowo-specyficznymi właściwościami flukonazolu podawanego w dużych dawkach, które prowadzą do zmniejszenia stężenia estrogenów. Co istotne, analogicznych zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych. ¹⁶