Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako silny inhibitor izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450, umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 oraz inhibitor izoenzymu CYP2C19, wykazuje liczne interakcje z innymi lekami. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu leku ze względu na jego długi okres półtrwania.¹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Ze względu na poważne ryzyko zaburzeń kardiologicznych, następujące leki są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z flukonazolem:

• Cyzapryd – powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT, co może prowadzić do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenia w surowicy terfenadyny, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc.³
• Astemizol – zmniejsza klirens astemizolu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – flukonazol hamuje metabolizm pimozydu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu, co może wydłużać odstęp QT i powodować zaburzenia rytmu.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, której stosowanie wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i ryzykiem zaburzeń rytmu.⁶
• Erytromycyna – skojarzone stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności, prowadząc do nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności i nagłej śmierci sercowej.⁸

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Ryfampicyna – zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca okres półtrwania o 20%, co może wymagać zwiększenia dawki flukonazolu.⁹

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹⁰

Wpływ flukonazolu na inne leki

Alfentanyl – flukonazol zwiększa AUC alfentanylu 2-krotnie, co może wymagać modyfikacji dawki alfentanylu.¹¹

Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków, co może wymagać modyfikacji ich dawkowania.¹²

Amfoterycyna B – badania na myszach wykazały zróżnicowane interakcje w zależności od rodzaju zakażenia: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze przy zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu Cryptococcus neoformans oraz antagonizm przy zakażeniu A. fumigatus.¹³

Leki przeciwzakrzepowe – flukonazol może wydłużać czas protrombinowy nawet 2-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną, co wymaga regularnego monitorowania parametrów krzepnięcia.¹⁴

Benzodiazepiny (krótkodziałające) – flukonazol zwiększa stężenie midazolamu i triazolamu, prowadząc do nasilenia i przedłużenia ich działania, co wymaga zmniejszenia dawek benzodiazepin.¹⁵

Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%, co może prowadzić do toksyczności.¹⁶

Antagoniści wapnia – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na leki z tej grupy, szczególnie nifedypinę, izradypinę, amlodipinę, werapamil i felodypinę.¹⁷

Celekoksyb – flukonazol zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%, co może wymagać zmniejszenia dawki celekoksybu o połowę.¹⁸

Cyklofosfamid – jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem może zwiększać stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy.¹⁹

Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej wymagającej ścisłego monitorowania.²⁰

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i statyn, co wymaga monitorowania objawów miopatii i kontrolowania aktywności kinazy kreatyniny.²¹

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny (1,8-krotne zwiększenie AUC), co wymaga zmniejszenia dawki cyklosporyny.²²
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu poprzez inhibicję CYP3A4.²³
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, co wymaga dostosowania dawkowania.²⁴
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie, co wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności.²⁵

Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu, co wymaga stałej kontroli ciśnienia tętniczego.²⁶

Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji dawki.²⁷

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa stężenie flurbiprofenu, ibuprofenu i prawdopodobnie innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9, co wymaga monitorowania działań niepożądanych.²⁸

Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny, zwiększając jej AUC o 75% i Cmin o 128%, co wymaga monitorowania stężenia fenytoiny.²⁹

Prednizon – odstawienie flukonazolu po długotrwałym leczeniu może prowadzić do nasilenia metabolizmu prednizonu i wystąpienia objawów niewydolności kory nadnerczy.³⁰

Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy nawet o 80%, co może prowadzić do zapalenia błony naczyniowej oka.³¹

Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny.³²

Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okresy półtrwania pochodnych sulfonylomocznika, co wymaga częstego monitorowania stężenia glukozy we krwi.³³

Teofilina – flukonazol zmniejsza klirens teofiliny o 18%, co wymaga obserwacji pod kątem objawów toksyczności, szczególnie przy dużych dawkach teofiliny.³⁴

Alkaloidy barwinka – flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka i prowadzić do neurotoksyczności.³⁵

Witamina A – zgłoszono jeden przypadek, w którym u pacjenta otrzymującego kwas all-trans-retinowy i flukonazol wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN w postaci guzów rzekomych mózgu.³⁶

Worykonazol – jednoczesne stosowanie zwiększa Cmax oraz AUCτ worykonazolu odpowiednio o 57% i 79%, co wymaga monitorowania działań niepożądanych worykonazolu.³⁷

Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% poprzez zmniejszenie jej klirensu, co może wymagać zmniejszenia dawki zydowudyny.³⁸

Azytromycyna – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem i azytromycyną.³⁹

Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%, co może nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴⁰

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Nie istnieją bezpośrednie badania dotyczące interakcji flukonazolu z alkoholem. Jednakże należy zwrócić uwagę na następujące aspekty:

• Flukonazol jest lekiem metabolizowanym w wątrobie, podobnie jak alkohol, co teoretycznie może prowadzić do konkurencji o enzymy metabolizujące.⁴¹
• Jednoczesne spożywanie alkoholu może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby.
• Alkohol może nasilać działania niepożądane flukonazolu, takie jak zawroty głowy, senność i zaburzenia równowagi.
• Biorąc pod uwagę, że flukonazol wpływa na metabolizm wielu leków, jednoczesne spożywanie alkoholu może dodatkowo komplikować te interakcje.

Z uwagi na brak szczegółowych danych klinicznych, zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia flukonazolem, a najlepiej całkowitą abstynencję, szczególnie w przypadku stosowania wyższych dawek leku lub w terapii długoterminowej.

Tabela interakcji lekowych z flukonazolem