Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne amlodypiny dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku, obejmując ocenę wpływu na rozród, płodność, potencjał rakotwórczy oraz mutagenny. Dane te stanowią podstawę do oceny profilu bezpieczeństwa przed rozpoczęciem badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach nad wpływem amlodypiny na rozród przeprowadzonych u gryzoni (szczurów i myszy) zaobserwowano istotne zaburzenia w przebiegu ciąży i rozwoju potomstwa. Wykazano, że amlodypina podawana w dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała: ²

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ na płodność

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ amlodypiny na płodność u szczurów. W pierwszym z badań, amlodypina podawana w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co stanowi ośmiokrotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wykazała negatywnego wpływu na płodność szczurów. Badanie to obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni oraz samicom przez 14 dni przed parowaniem.³

W innym badaniu, gdzie samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez okres 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano jednak istotne zmiany w układzie rozrodczym, takie jak:⁴

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości i liczby dojrzałych spermatyd
• Redukcja liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego amlodypiny została przeprowadzona w długoterminowych badaniach trwających dwa lata na szczurach i myszach. Zwierzętom podawano lek w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W żadnej z badanych grup nie stwierdzono działania rakotwórczego związanego z podawaniem amlodypiny.⁵

Warto zauważyć, że najwyższa zastosowana w badaniach dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:⁶

• U myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Najwyższa dawka stosowana w badaniach była również zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast w przypadku szczurów nie osiągnęła poziomu maksymalnej tolerancji.⁷

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawaniem amlodypiny na poziomie genów ani chromosomów. Badania te stanowiły istotny element oceny bezpieczeństwa przedklinicznego, wykluczając potencjalne działanie genotoksyczne leku.⁸

Uwaga: Przeliczenia dawek w stosunku do maksymalnie zalecanej dawki dla ludzi oparto na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.⁹