Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu

Febuksostat charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 10 mg do 120 mg, gdzie maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Przy wyższych dawkach (120-300 mg) obserwuje się nieproporcjonalny wzrost wartości AUC. Przy podawaniu dawek w zakresie 10-240 mg co 24 godziny nie występuje istotna kumulacja leku. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) febuksostatu wynosi około 5-8 godzin.¹

Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne populacji obejmujące 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawkach 40-240 mg na dobę wykazały, że parametry farmakokinetyczne leku u tych pacjentów są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników. Wskazuje to, że zdrowi uczestnicy badań stanowią reprezentatywną grupę dla oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki febuksostatu w populacji pacjentów z dną moczanową.²

Wchłanianie

Febuksostat jest wchłaniany szybko, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynoszącym 1,0-1,5 godziny. Stopień wchłaniania leku jest wysoki i wynosi co najmniej 84%. Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi odpowiednio 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Należy zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została dotychczas zbadana.³

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę febuksostatu został przebadany dla dawek 80 mg (podawanych wielokrotnie) i 120 mg (podanie jednokrotne). Spożycie posiłku o dużej zawartości tłuszczów przed przyjęciem leku skutkowało zmniejszeniem wartości Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszeniem wartości AUC o 18% i 16%. Mimo tych zmian, nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na skuteczność terapeutyczną mierzoną jako procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Z tego powodu febuksostat może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) po podaniu doustnym dawek 10-300 mg waha się w zakresie od 29 l do 75 l. Febuksostat charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 99,2% (głównie z albuminami). Co istotne, ten wysoki stopień wiązania z białkami utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń terapeutycznych osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity febuksostatu również wiążą się z białkami osocza, choć w nieco mniejszym stopniu, wynoszącym od około 82% do 91%.⁵

Metabolizm

Febuksostat podlega intensywnemu metabolizmowi, który odbywa się dwoma głównymi szlakami: koniugacji za pośrednictwem transferazy urydylodifosfoglukuronowej (UDPGT) oraz oksydacji przy udziale układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe febuksostatu, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych pozwoliły ustalić, że metabolity utleniające są tworzone głównie przez izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 i CYP2C9, natomiast glukuronid febuksostatu powstaje przy udziale izoenzymów UGT 1A1, 1A8 i 1A9.⁶

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany dwoma drogami: przez wątrobę i przez nerki. Badania z wykorzystaniem febuksostatu znakowanego radioizotopem ¹⁴C, podawanego doustnie w dawce 80 mg, wykazały następujący profil wydalania:

W moczu wykryto około 49% podanej dawki leku w następujących postaciach:

• postać niezmieniona leku – 3%
• acyloglukuronid substancji czynnej – 30%
• znane metabolity utleniające i ich koniugaty – 13%
• inne nieznane metabolity – 3%

W kale wykryto około 45% dawki leku w następujących postaciach:

• postać niezmieniona leku – 12%
• acyloglukuronid substancji czynnej – 1%
• znane metabolity utleniające i ich koniugaty – 25%
• inne nieznane metabolity – 7%

Dane te wskazują na znaczący udział zarówno wątroby, jak i nerek w procesie eliminacji febuksostatu z organizmu.⁷

Wpływ czynników patofizjologicznych na farmakokinetykę febuksostatu

Zaburzenia czynności nerek

Wielokrotne podawanie febuksostatu w dawce 80 mg pacjentom z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (łagodne, umiarkowane, ciężkie) nie wpływało na wartość Cmax leku w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaobserwowano natomiast istotny wpływ na całkowitą ekspozycję na lek – średnia wartość AUC febuksostatu zwiększała się około 1,8-krotnie, z 7,5 μg⋅h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono również istotny wzrost wartości Cmax i AUC dla aktywnych metabolitów febuksostatu, które zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Pomimo tych zmian, u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawki leku.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, którym wielokrotnie podawano dawkę 80 mg febuksostatu, nie wykazały znaczących zmian w wartościach Cmax i AUC zarówno dla febuksostatu, jak i jego metabolitów, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).⁹

Wpływ wieku

Wiek pacjenta nie wpływa istotnie na farmakokinetykę febuksostatu. Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu nie zaobserwowano znaczących różnic w wartościach AUC dla febuksostatu i jego metabolitów pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodszymi, zdrowymi uczestnikami badań.¹⁰

Wpływ płci

Płeć pacjenta wpływa na farmakokinetykę febuksostatu. Po wielokrotnym, doustnym podaniu dawek leku, u kobiet stwierdzono wyższe wartości Cmax i AUC w porównaniu z mężczyznami – odpowiednio o 24% i 12%. Jednak po uwzględnieniu różnic w masie ciała między płciami, wartości Cmax i AUC okazały się podobne. Z tego powodu nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w zależności od płci pacjenta.¹¹