Interakcje leku
Febuxostat MSN 120 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Febuksostat jest inhibitorem oksydazy ksantynowej (XO), co może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z wieloma lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis znanych interakcji lekowych oraz ich znaczenie kliniczne w praktyce medycznej.¹

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Merkaptopuryna i azatiopryna są metabolizowane przez oksydazę ksantynową. Jednoczesne stosowanie febuksostatu z tymi lekami może prowadzić do niebezpiecznego zwiększenia ich stężenia w osoczu i nasilenia działań niepożądanych, w szczególności mielotoksyczności. Z tego powodu nie zaleca się łącznego stosowania tych leków. Jeżeli takie połączenie jest konieczne, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zredukować do 20% lub mniej wcześniej zalecanej dawki.²

Adekwatność proponowanego dostosowania dawki została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 100 mg azatiopryny w monoterapii lub zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).³

Interakcje z lekami cytotoksycznymi

Nie przeprowadzono kompleksowych badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemioterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, włączając terapię przeciwciałami monoklonalnymi, jednak nie badano szczegółowo interakcji między lekami. Z tego powodu nie można wykluczyć możliwych interakcji z jakimkolwiek lekiem cytotoksycznym.⁴

Interakcje z substratami CYP2C8

Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że jednoczesne podawanie febuksostatu w dawce 120 mg na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu. Oznacza to, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana modyfikacja dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8.⁵

Interakcje z teofiliną

W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników oceniano, czy hamowanie XO przez febuksostat może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów XO. Wyniki wykazały, że jednoczesne podawanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie wpływa na farmakokinetykę ani bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Należy jednak zauważyć, że brak jest danych dotyczących interakcji febuksostatu w dawce 120 mg z teofiliną.⁶

Interakcje z inhibitorami glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferazy (UGT). Leki hamujące proces glukuronidacji, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu.⁷

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę prowadziło do zwiększonej ekspozycji na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). Jednak w badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z klinicznie istotnymi zdarzeniami niepożądanymi. Dlatego febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki któregokolwiek z tych leków.⁸

Interakcje z induktorami glukuronidacji

Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu febuksostatu i zmniejszenia jego skuteczności terapeutycznej. Z tego powodu zaleca się monitorowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym induktorem glukuronidacji. Przerwanie leczenia takim induktorem może z kolei doprowadzić do zwiększenia stężenia febuksostatu w osoczu.⁹

Interakcje z innymi lekami

Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.¹⁰

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem.¹¹

Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Badania wykazały, że podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie ulegały zmianie podczas jednoczesnego podawania febuksostatu.¹²

Interakcje z substratami CYP2D6

Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu u zdrowych uczestników dawka 120 mg febuksostatu na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, która jest substratem CYP2D6. Ta obserwacja wskazuje na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 w warunkach in vivo. W związku z tym nie należy spodziewać się, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.¹³

Interakcje z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy

Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu o około 1 godzinę i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, jednak nie obserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.¹⁴

Interakcje febuksostatu z alkoholem

W dostępnej charakterystyce produktu leczniczego Febuxostat MSN nie przedstawiono szczegółowych informacji na temat interakcji z alkoholem. Niemniej jednak, należy zaznaczyć, że alkohol może wpływać na metabolizm wielu leków i ogólny stan pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową.

Z punktu widzenia klinicznego, warto mieć na uwadze, że:

• Alkohol może nasilać hiperurykemię, co może potencjalnie zmniejszać skuteczność terapeutyczną febuksostatu
• Spożywanie alkoholu może prowadzić do odwodnienia, co zwiększa ryzyko wytrącania się kryształów kwasu moczowego i może prowokować napady dny moczanowej
• U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby istnieje potencjalne ryzyko dodatkowego obciążenia wątroby przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu febuksostatu

Zaleca się, aby pacjenci leczeni febuksostatem ograniczyli spożycie alkoholu, szczególnie w początkowej fazie leczenia, gdy ryzyko zaostrzenia dny moczanowej jest zwiększone.

Tabela interakcji febuksostatu z innymi lekami