Właściwości farmakodynamiczne Febuksostatu MSN

Febuksostat MSN jest lekiem stosowanym w leczeniu dny moczanowej oraz zespołu rozpadu guza. Należy do grupy farmakoterapeutycznej produktów przeciw dnie moczanowej, leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (kod ATC: M04AA03). Skuteczność i bezpieczeństwo febuksostatu zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych u pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową.¹

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i powstaje w wyniku kaskady przemian hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tych transformacji są katalizowane przez enzym oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat, będący pochodną 2-aryltiazolu, osiąga swoje działanie terapeutyczne poprzez selektywne hamowanie XO, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi.²

Febuksostat jest silnym, niepurynowym selektywnym inhibitorem XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Lek wykazuje silne działanie hamujące zarówno utlenione, jak i zredukowane formy XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie wpływa na inne enzymy uczestniczące w metabolizmie puryny lub pirymidyny, takie jak: deaminaza guaniny, fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, fosforybozylotransferaza orotanowa, dekarboksylaza monofosforanu orotydyny czy fosforylaza nukleozydów purynowych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dna moczanowa

Skuteczność kliniczna febuksostatu została potwierdzona w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 (APEX, FACT oraz CONFIRMS), przeprowadzonych z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z tych badań febuksostat wykazał lepszą zdolność zmniejszania i utrzymywania niskiego stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.⁴

Badanie APEX

Badanie APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Randomizacją objęto 1072 pacjentów, którzy otrzymali: placebo (n=134), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl).^{1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl).”>5}

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu 80 mg, jak i 120 mg raz na dobę nad grupą otrzymującą standardowe dawki allopurynolu w redukcji stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).⁶

Badanie FACT

Badanie FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Randomizacją objęto 760 pacjentów, którzy otrzymali: febuksostat 80 mg raz na dobę (n=256), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg raz na dobę (n=253).⁷

Badanie to również potwierdziło statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg, jak i 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem 300 mg w zmniejszaniu i utrzymywaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).⁸

Wyniki skuteczności badań APEX i FACT

Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego, definiowanego jako odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas ostatnich trzech comiesięcznych wizyt, przedstawia poniższa tabela:<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy 9

* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

Febuksostat powodował szybką i trwałą redukcję stężenia kwasu moczowego w surowicy. Zmniejszenie stężenia do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l) obserwowano już po 2 tygodniach leczenia, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości 10

Badanie CONFIRMS

Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3, prowadzonym przez okres 26 tygodni, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Randomizacją objęto 2269 pacjentów: febuksostat 40 mg raz na dobę (n=757), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). Co najmniej 65% pacjentów miało łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min).¹¹

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił 45% dla febuksostatu 40 mg, 67% dla febuksostatu 80 mg i 42% dla allopurynolu 300/200 mg.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy 12

Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu APEX oceniano skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, zrandomizowanych do grupy allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u 44% (80 mg), 45% (120 mg) i 60% (240 mg) pacjentów w porównaniu do 0% w grupach allopurynolu i placebo.^{1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u 44% (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg na dobę i placebo.”>13}

Badanie CONFIRMS wykazało, że febuksostat był znacząco bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu 300/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do 14

Skuteczność u pacjentów z wysokim stężeniem kwasu moczowego

Około 40% pacjentów w badaniach APEX i FACT miało początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla febuksostatu u 41% (80 mg), 48% (120 mg) i 66% (240 mg) pacjentów w porównaniu do 9% w grupie allopurynolu (300/100 mg) i 0% w grupie placebo.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy 15

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego ≥10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), wynosił 27% dla febuksostatu 40 mg, 49% dla febuksostatu 80 mg i 31% dla allopurynolu 300/200 mg.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy 16

Ocena kliniczna zaostrzeń dny moczanowej

W badaniu APEX podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia profilaktycznego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie febuksostatu 120 mg (36%) niż w grupie febuksostatu 80 mg (28%), allopurynolu 300 mg (23%) czy placebo (20%). Zaostrzenia te obserwowano po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i ich częstość stopniowo malała wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny od 8. do 28. tygodnia badania. Zaostrzenie dny w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (24.-28. tydzień) wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących febuksostat (80 mg, 120 mg), 14% otrzymujących allopurynol (300 mg) i 20% otrzymujących placebo.¹⁷

Podobne wyniki uzyskano w badaniu FACT, gdzie podczas 8-tygodniowego okresu profilaktyki, zaostrzenia dny wymagały leczenia u 36% pacjentów w grupie febuksostatu 120 mg, 22% w grupie febuksostatu 80 mg i 21% w grupie allopurynolu 300 mg. Po zakończeniu tego okresu częstość zaostrzeń stopniowo malała. Od 8. do 52. tygodnia badania 64% do 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzeń dny. W ostatnich 4 tygodniach badania (49.-52. tydzień) zaostrzenia zaobserwowano u 6-8% pacjentów otrzymujących febuksostat (80 mg, 120 mg) i 11% otrzymujących allopurynol (300 mg).¹⁸

Zauważono, że odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny był mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl po rozpoczęciu badania, w porównaniu z grupą pacjentów ze stężeniem ≥6,0 mg/dl w ostatnich 32 tygodniach leczenia.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub 19

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny (dzień 1 do miesiąca 6) wynosił 31% w grupie febuksostatu 80 mg i 25% w grupie allopurynolu. Nie obserwowano różnic między grupami otrzymującymi febuksostat 40 mg i 80 mg w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny.²⁰

Długotrwałe badania kliniczne

Badanie EXCEL (C02-021) było 3-letnim otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy 3, kontrolowanym allopurynolem, stanowiącym rozszerzenie badań APEX i FACT. Włączono do niego 1086 pacjentów, którzy otrzymali: febuksostat 80 mg raz na dobę (n=649), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=292) lub allopurynol 300/100 mg raz na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia dla osiągnięcia końcowej terapii podtrzymującej. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych pomiarów, zostali wykluczeni z badania.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie EXCEL (C02-021) było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzonym badaniem 3. fazy dotyczących bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), febuksostat 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło 21

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stabilnym poziomie przez cały okres badania – 91% pacjentów leczonych febuksostatem 80 mg i 93% leczonych febuksostatem 120 mg utrzymywało stężenie <6,0 mg/dl w 36. miesiącu badania.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy 22

Dane z trzyletniego okresu leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej, przy czym mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia z powodu zaostrzenia (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia) w miesiącach 16-24 i 30-36. U 46% pacjentów otrzymujących febuksostat 80 mg i 38% otrzymujących febuksostat 120 mg w leczeniu podtrzymującym stwierdzono podczas wizyty końcowej całkowite ustąpienie wyczuwalnych guzków dnawych obecnych na początku leczenia.²³

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim, otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy 2, stanowiącym rozszerzenie badania TMX-00-004, oceniającym bezpieczeństwo stosowania febuksostatu. Włączono 116 pacjentów, którzy początkwo otrzymali febuksostat 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawki dla utrzymania stężenia kwasu moczowego <6,0 mg/dl, a 38% wymagało modyfikacji dawkowania dla osiągnięcia dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej przekraczał 80% (81-100%), niezależnie od dawki febuksostatu.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy 24

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych fazy 3 obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u 5,0% pacjentów leczonych febuksostatem i 4,2% pacjentów otrzymujących allopurynol. Zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) stwierdzono u 5,5% pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem i 5,8% pacjentów otrzymujących allopurynol w długoterminowych badaniach rozszerzonych.^{5,5 μIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).”>25}

Badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, takimi jak: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.²⁶

Dawki leków dostosowywano w celu osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego <6,0 mg/dl: dawkę febuksostatu zwiększano od 40 mg do 80 mg, a dawkę allopurynolu od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.²⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych sercowo-naczyniowych (MACE), będących złożonym punktem obejmującym: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego, nieprowadzący do zgonu udar, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilną dławicę piersiową z pilną rewaskularyzacją wieńcową.²⁸

Łącznie badano 6190 pacjentów, średnio przez 32 miesiące, przy czym średni czas ekspozycji wynosił 728 dni w grupie febuksostatu (n=3098) i 719 dni w grupie allopurynolu (n=3092). Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w obu grupach: 10,8% pacjentów w grupie febuksostatu vs 10,4% w grupie allopurynolu (HR 1,03; 95% CI 0,89-1,21).²⁹

Analiza poszczególnych składowych MACE wykazała, że częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie febuksostatu (4,3%) niż w grupie allopurynolu (3,2%), (HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Częstość pozostałych składowych MACE była zbliżona w obu grupach: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs 3,8%; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs 2,3%; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) oraz pilna rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8%; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Również całkowita śmiertelność była wyższa w grupie febuksostatu (7,8%) niż w grupie allopurynolu (6,4%) (HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), głównie z powodu wyższej częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.³⁰

Częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, zaburzeń rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych i przemijających ataków niedokrwiennych była porównywalna dla febuksostatu i allopurynolu.³¹

Badanie FAST

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku ≥60 lat z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka). Pacjenci byli leczeni allopurynolem przed randomizacją, a dawkę dostosowywano zgodnie z oceną kliniczną, zaleceniami EULAR i zatwierdzonym dawkowaniem.³²

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia zdarzenia ze złożonego punktu końcowego APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative), obejmującego: i) hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego; ii) nieprowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym.³³

Randomizacji poddano 6128 pacjentów: 3063 do grupy febuksostatu i 3065 do grupy allopurynolu. W analizie pierwotnej wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, który wystąpił u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w grupie febuksostatu i 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w grupie allopurynolu (HR 0,85; 95% CI 0,70-1,03; p<0,001).<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p34

W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazano istotnych różnic między grupami: w grupie febuksostatu zdarzenia wystąpiły u 65 pacjentów (9,5%), a w grupie allopurynolu u 83 pacjentów (11,8%) (HR 1,02; 95% CI 0,74-1,42; p=0,202).³⁵

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększoną częstością zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich przyczyn, zarówno w całej badanej populacji, jak i w podgrupie pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. W grupie febuksostatu odnotowano mniej zgonów (62 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ogółem) niż w grupie allopurynolu (82 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i 174 zgony ogółem).³⁶

Leczenie febuksostatem powodowało znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w porównaniu do terapii allopurynolem.³⁷

Zespół rozpadu guza

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza (TLS) oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.³⁸

Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym badaniem fazy 3, którego celem była ocena skuteczności febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200-600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg) w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy. Do badania kwalifikowano pacjentów, którzy mogli przyjmować allopurynol lub nie mieli dostępu do rasburykazy.³⁹

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy od czasu (AUC sUA1-8) oraz zmiana stężenia kreatyniny w surowicy, w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w 8. dniu badania.⁴⁰

Do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA1-8 była istotnie niższa w grupie febuksostatu (514,0 ± 225,71) niż w grupie allopurynolu (708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% CI: -238,600; -154,988]; p<0,0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco niższe w grupie febuksostatu już od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym punkcie czasowym.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA sUA1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla febuksostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; – 154,988]; p41

Nie odnotowano istotnej klinicznie różnicy w zakresie średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy między grupami febuksostatu (-0,83 ± 26,98%) i allopurynolu (-4,92 ± 16,70%; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% CI: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903).⁴²

Nie stwierdzono również istotnych różnic między grupami w częstości występowania zespołu rozpadu guza (odpowiednio 1,7% i 1,2% w grupie febuksostatu i allopurynolu; ryzyko względne: 0,994 [95% CI: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstość występowania wszystkich działań niepożądanych wynosiła 67,6% w grupie febuksostatu i 64,7% w grupie allopurynolu, a częstość działań niepożądanych związanych z leczeniem – po 6,4% w obu grupach.⁴³

Badanie FLORENCE wykazało, że febuksostat skuteczniej kontroluje stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest danych porównujących febuksostat z rasburykazą. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrą, ciężką postacią TLS, u których inne leki obniżające stężenie kwasu moczowego okazały się nieskuteczne.⁴⁴