Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne leku Faxigen XL, zawierającego substancję czynną wenlafaksynę w postaci chlorowodorku, zostały szczegółowo zbadane i opisane. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty dotyczące procesów, jakim podlega lek w organizmie człowieka, ze szczególnym uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Biodostępność wenlafaksyny po podaniu doustnym jest wysoka – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność wynosi od 40% do 45%, co jest uzależnione od metabolizmu ogólnoustrojowego. Pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV).²

Istotne różnice dotyczą czasu osiągania maksymalnego stężenia w osoczu w zależności od postaci farmaceutycznej:

• Dla preparatu o natychmiastowym uwalnianiu – maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godzin po podaniu³
• Dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu (Faxigen XL) – maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują znacznie później, odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godzin⁴

W przypadku porównania równoważnych dawek dobowych obu postaci, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, jednakże stopień wchłaniania pozostaje taki sam jak dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.⁵

Dystrybucja

Wenlafaksyna oraz ODV charakteryzują się minimalnym stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Wartości te wynoszą odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co świadczy o jej dobrej penetracji do tkanek.⁶

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi i wyraźnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV) przy udziale enzymu CYP2D6. Badania in vitro oraz in vivo potwierdziły ten mechanizm.⁷

Dodatkowo, wenlafaksyna jest metabolizowana do drugorzędnego, mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny przy udziale enzymu CYP3A4. Istotne jest, że sama wenlafaksyna działa jako słaby inhibitor CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁸

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w następujących formach:⁹

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych drugorzędnych nieaktywnych metabolitów

Klirens wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg mc. oraz 0,4±0,2 l/h/kg mc.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania wenlafaksyny wynosi średnio 5±2 godziny, natomiast dla jej aktywnego metabolitu ODV jest dłuższy i wynosi 11±2 godziny. Stan stacjonarny dla obu związków osiągany jest w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu.¹¹

Wenlafaksyna i ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 mg do 450 mg na dobę, co oznacza, że proporcjonalny wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zarówno wiek, jak i płeć nie mają istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny i ODV.¹³

Zróżnicowanie metabolizmu CYP2D6

U osób o powolnym metabolizmie z udziałem enzymu CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób intensywnie metabolizujących. Jednakże całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. Z tego powodu stosuje się ten sam schemat leczenia wenlafaksyną niezależnie od aktywności enzymu CYP2D6.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany właściwości farmakokinetycznych wenlafaksyny i jej metabolitu:¹⁵

• U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV są wydłużone w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby
• Po podaniu doustnym klirens zarówno wenlafaksyny, jak i ODV jest zmniejszony
• Obserwuje się duży stopień zmienności osobniczych w tej grupie pacjentów
• Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dializowanych farmakokinetyka wenlafaksyny ulega znaczącym zmianom:¹⁶

• Okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%
• Klirens wenlafaksyny jest zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Okres półtrwania ODV w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%
• Klirens ODV jest zmniejszony o około 56%

Ze względu na te istotne zmiany, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania leku Faxigen XL.