Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Explemed

Szczegółowa analiza danych przedklinicznych dla arypiprazolu (substancji czynnej leku Explemed) została przeprowadzona w ramach kompleksowych badań przedklinicznych, obejmujących standardowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Dane te nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność dawek znacznie przewyższających dawki terapeutyczne

Istotne działanie toksyczne obserwowano wyłącznie przy podaniu dawek lub poziomach ekspozycji znacząco przewyższających maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi. Obserwacje te sugerują, że takie działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.²

Toksyczny wpływ na nadnercza w badaniach długoterminowych

W badaniach długoterminowych u szczurów zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekt ten wystąpił po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc. na dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość osiąganą u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce.³

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tej dawce przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Istotnym jest fakt, że największa ekspozycja, przy której nie stwierdzano powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecaną dawkę terapeutyczną.⁵

Kamica żółciowa u małp

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano występowanie kamicy żółciowej. Było to następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy wyższa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Analizy porównawcze wykazały, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Co istotne, stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁷

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co ważne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ arypiprazolu na rozwój młodych zwierząt.⁸

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności dowiodły, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie zaburza płodności.¹⁰ Jednak zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój płodu, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych¹²
• Potencjalny wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹³

Dodatkowo toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek zbliżonych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁴