Właściwości farmakodynamiczne leku Explemed

Explemed (arypiprazol) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Preparat dostępny jest w postaci tabletek zawierających 10 mg, 15 mg lub 30 mg arypiprazolu jako substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego mechanizmu działania opartego na podwójnym oddziaływaniu receptorowym. Substancja wykazuje działanie częściowo agonistyczne wobec receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1A przy jednoczesnym antagonizmie wobec receptora serotoninowego 5HT2A.²

W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono antagonistyczne właściwości leku w układzie z hiperaktywnością dopaminergiczną oraz działanie agonistyczne w modelu z hipoaktywnością dopaminergiczną.³

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1A i 5HT2A. Lek wykazuje także umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2C i 5HT7, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Dodatkowo substancja ma umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁴

Ten złożony profil oddziaływania na różne receptory, wykraczający poza układ dopaminergiczny i serotoninergiczny, może wyjaśniać niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.⁵

Podawanie arypiprazolu w dawkach od 0,5 mg do 30 mg przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie, co zostało potwierdzone w badaniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Schizofrenia

Trzy krótkoterminowe badania kliniczne (trwające 4-6 tygodni) z udziałem 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁷

Skuteczność arypiprazolu została również potwierdzona w badaniach długoterminowych. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą reakcją na leczenie był porównywalny w obu grupach (77% dla arypiprazolu i 73% dla haloperydolu). Istotnie większy odsetek pacjentów ukończył badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu z grupą haloperydolu (30%).⁸

Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁹

W 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, leczenie arypiprazolem skutkowało znaczącym zmniejszeniem częstości nawrotów – 34% w grupie leczonych arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo.¹⁰

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Wyniki badań klinicznych wykazały, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała.¹¹ W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, znacząco mniej pacjentów przyjmujących arypiprazol (13% badanych) wykazało przyrost masy ciała ≥7% w porównaniu z pacjentami leczonymi olanzapiną (33% badanych).¹²

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i LDL.¹³

Wpływ na stężenie prolaktyny

Ocena stężenia prolaktyny została przeprowadzona we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem wszystkich dawek arypiprazolu (n=28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z częstością obserwowaną w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁴

Z kolei częstość wystąpienia hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹⁵

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym wykazały, że arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez nich, a także z szybką zmianą fazy lub bez szybkiej zmiany fazy.¹⁶
• W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ze stałą dawką w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹⁷
• Dwa 12-tygodniowe badania z kontrolą placebo i aktywnym komparatorem wykazały, że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu, a efekt leczenia w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. Również odsetek pacjentów osiągających remisję objawów maniakalnych w 12. tygodniu był porównywalny w grupach arypiprazolu, litu i haloperydolu.¹⁸
• W 6-tygodniowym badaniu u pacjentów częściowo niereagujących na monoterapię litem lub walproinianem, zastosowanie arypiprazolu jako leku dodatkowego skuteczniej redukowało objawy maniakalne niż monoterapia tymi lekami.¹⁹
• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji, lek ten był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom zaburzenia dwubiegunowego, głównie w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych, ale nie wykazał przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji.²⁰
• W 52-tygodniowym badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas terapii skojarzonej arypiprazolem z litem lub walproinianem, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (redukcja ryzyka o 46%) i nawrotom manii (redukcja ryzyka o 65%), ale nie wykazała przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji.²¹

Terapia skojarzona arypiprazolu z litem lub walproinianem wykazała również przewagę nad placebo w ocenie nasilenia choroby (manii) w skali CGI-BP SOI (Clinical Global Impression – Bipolar version, Severity of illness).²²

W tym badaniu pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próby otwartej, ze stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 tygodni kombinacją arypiprazolu i tego samego stabilizatora nastroju. Następnie, pacjenci stabilni byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej ten sam schemat leczenia lub do grupy otrzymującej placebo z kontynuacją podawania leku stabilizującego nastrój.²³

W fazie randomizowanej badano cztery podgrupy terapeutyczne: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu zaburzeń nastroju w poszczególnych grupach były następujące: 16% dla arypiprazol + lit i 18% dla arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% dla placebo + lit i 19% dla placebo + walproinian.²⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Analizy w podgrupie młodzieży w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% całkowitej włączonej populacji, wykazały utrzymywanie się efektu terapeutycznego w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.²⁵

W długoterminowym badaniu trwającym 60 do 89 tygodni, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wystąpiła statystycznie istotna różnica w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) nawrotu dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²⁶

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że współczynnik ryzyka wynosił 0,495 wśród pacjentów w wieku 13-14 lat w porównaniu do 0,454 wśród pacjentów w wieku 15-17 lat. Jednakże ze względu na mniejszą liczebność młodszej grupy (arypiprazol: n=29; placebo: n=12), ocena współczynnika ryzyka w tej grupie była mniej precyzyjna, a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwiał wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast dla starszej grupy 95% przedział ufności wynosił 0,242-0,879, co pozwalało na wyciągnięcie wniosków o skuteczności leczenia.²⁷

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat) spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez nich, którzy wyjściowo mieli wynik ≥ 20 w skali manii Younga (Y-MRS). Spośród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, u 139 zdiagnozowano współistniejące ADHD.²⁸

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w redukcji nasilenia objawów w skali Y-MRS zarówno w 4. jak i 12. tygodniu badania. W analizach podgrup efekt terapeutyczny był bardziej wyraźny u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, u których nie zaobserwowano różnicy względem placebo. Nie oceniano natomiast efektu zapobiegania nawrotom.²⁹

Wśród najczęstszych działań niepożądanych podczas leczenia arypiprazolem w dawce 30 mg obserwowano zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.³⁰

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u pacjentów w wieku 6-17 lat oceniano w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałymi dawkami 5, 10 lub 15 mg/dobę) oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę, a następnie zwiększanej co tydzień o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.³¹

Arypiprazol wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w podskali drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ABC Irritability subscale). Jednakże nie ustalono klinicznego znaczenia tej obserwacji.³²

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W analizie zbiorczej częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% (27/46) i 86,6% (258/298). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.<sup data-drug="Explemed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52- tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (33

Przeprowadzono również długoterminowe badanie podtrzymujące, kontrolowane placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo, ze współczynnikiem ryzyka nawrotu wynoszącym 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).³⁴

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5%.³⁵

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a oceniono w dwóch badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo przeprowadzone u dzieci i młodzieży w wieku 7-17 lat (n=143; arypiprazol: n=99, placebo: n=44). Zastosowano stałe dawki zależne od masy ciała w zakresie od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). W grupie otrzymującej arypiprazol odnotowano znaczącą poprawę w porównaniu do grupy placebo, mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu: 13,35 punktów w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 punktów w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), wobec poprawy o 7,09 punktów w grupie placebo.³⁶
2. 10-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo przeprowadzone w Korei Południowej u dzieci i młodzieży w wieku 6-18 lat (n=61; arypiprazol: n=32, placebo: n=29). Zastosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 29 punktów na skali TTS-YGTSS. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazali poprawę o 14,97 punktów na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 punktów w grupie placebo.³⁷

Pomimo pozytywnych wyników w obu badaniach, kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ostatecznie określone, biorąc pod uwagę istotny efekt placebo oraz niejasne skutki leczenia w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁸

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁹