Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram Aurovitas

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu standardowych badań nieklinicznych. Decyzja ta wynikała z faktu, że badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały zbliżony profil bezpieczeństwa dla escytalopramu i cytalopramu. W związku z tym, informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą wykazywać działanie toksyczne względem mięśnia sercowego. Toksyczność ta obejmowała wywoływanie zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że toksyczne działanie na serce korelowało raczej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z całkowitą ekspozycją ogólnoustrojową mierzoną wartością AUC.²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.³

Obserwowane działania kardiotoksyczne najprawdopodobniej wiążą się z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co jest wtórne do pierwotnego działania farmakologicznego leku. Skutkuje to zmianami hemodynamicznymi (redukcja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) i niedokrwieniem. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm leżący u podstaw kardiotoksyczności nie został w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację pomiędzy wynikami badań przedklinicznych a działaniem obserwowanym w praktyce klinicznej.⁴

Fosfolipidoza w badaniach przedklinicznych

Po długotrwałym podawaniu escytalopramu i cytalopramu u szczurów zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzu i wątrobie stwierdzono podczas ekspozycji na lek porównywalnej do ekspozycji u ludzi. Zjawisko to miało charakter odwracalny – po zaprzestaniu podawania leku obserwowano ustąpienie efektu.⁵

Kumulacja fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt była obserwowana również w związku z wieloma innymi lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska u człowieka pozostaje nieznane.⁶

Toksyczne oddziaływanie na rozwój

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne w postaci zmniejszenia masy ciała płodów oraz przemijającego opóźnienia procesu kostnienia. Efekty te występowały przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC przewyższającym narażenie występujące podczas zastosowania klinicznego.⁸

Wpływ na płodność

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powodował:

• zmniejszenie wskaźników płodności
• redukcję wskaźników ciążowych
• zmniejszenie liczby implantacji
• powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Należy zaznaczyć, że brak jest analogicznych danych pochodzących od zwierząt dotyczących bezpośrednio escytalopramu.⁹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Podsumowując dane przedkliniczne, należy podkreślić, że obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalny poziom narażenia u ludzi. Wskazuje to na ograniczone znaczenie tych danych dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w warunkach klinicznych. Niemniej jednak, dane te dostarczają cennych informacji dotyczących potencjalnych mechanizmów działania niepożądanego oraz możliwych obszarów wymagających szczególnej uwagi podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania escytalopramu w praktyce klinicznej.¹⁰