Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy

Charakterystyka farmakokinetyczna lamotryginy obejmuje szereg procesów, od wchłaniania, przez dystrybucję, metabolizm, aż po eliminację leku z organizmu. Procesy te są kluczowe dla zrozumienia działania leku Epitrigine, zawierającego jako substancję czynną lamotryginę w dawce 100 mg.¹

Wchłanianie

Lamotrygina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, co jest istotną cechą wpływającą na jej biodostępność. Proces ten nie jest zakłócony przez znaczący metabolizm pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godziny. Warto zauważyć, że spożywanie posiłków podczas przyjmowania lamotryginy powoduje nieznaczne wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego, jednak nie wpływa na całkowity stopień wchłaniania substancji. Obserwuje się znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym, natomiast u tej samej osoby stężenia te pozostają względnie stałe.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu, lamotrygina wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – około 55%. Ta wartość wskazuje, że ryzyko wystąpienia działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza (np. w wyniku interakcji z innymi lekami) jest bardzo małe. Objętość dystrybucji lamotryginy mieści się w zakresie od 0,92 do 1,22 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm

Lamotrygina ulega metabolizmowi głównie poprzez proces glukuronidacji, w którym uczestniczą enzymy UDP-glukuronylotransferazy. Lek w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, a efekt ten jest zależny od dawki. Istotną informacją kliniczną jest brak dowodów na wpływ lamotryginy na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Dane wskazują także, że interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne, co ma znaczenie przy planowaniu politerapii.⁴

Eliminacja

Średni klirens lamotryginy w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Eliminacja leku zachodzi głównie poprzez metabolizm do pochodnych glukuronidowych, które następnie są wydalane z moczem. Jedynie mniej niż 10% leku jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a tylko około 2% pochodnych lamotryginy wydalane jest z kałem. Zarówno klirens, jak i okres półtrwania nie wykazują zależności od dawki. Średni okres półtrwania lamotryginy w osoczu u zdrowych osób szacuje się na około 33 godziny, przy czym obserwuje się szeroki zakres wartości – od 14 do 103 godzin. Warto zauważyć, że u pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens jest zmniejszony o 32% w porównaniu do osób zdrowych, chociaż wartości te mieszczą się w zakresie obserwowanym w populacji ogólnej.⁵

Na okres półtrwania lamotryginy znaczący wpływ mają leki podawane jednocześnie. Podczas stosowania z lekami indukującymi glukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina, okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin. Natomiast przy jednoczesnym podawaniu z walproinianem okres półtrwania wydłuża się do około 70 godzin. Te interakcje mają istotne znaczenie kliniczne i wpływają na schemat dawkowania lamotryginy.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Badania z zastosowaniem najwyższej pojedynczej dawki wykazały, że farmakokinetyka lamotryginy ma charakter liniowy w zakresie dawek do 450 mg. Oznacza to, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki, co umożliwia przewidywanie stężeń przy różnych dawkach terapeutycznych.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka lamotryginy u dzieci wykazuje pewne odmienności w porównaniu z populacją dorosłych. Klirens leku w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości obserwuje się u dzieci poniżej piątego roku życia. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieci w porównaniu do dorosłych – średnio około 7 godzin podczas jednoczesnego podawania z lekami indukującymi enzymy (karbamazepina, fenytoina). W przypadku łącznego stosowania z walproinianem, okres półtrwania wydłuża się do średnio 45-50 godzin.⁸

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy

W grupie 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, zaobserwowano zmniejszony klirens w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, otrzymujących podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Średni okres półtrwania u niemowląt poniżej 26 miesięcy szacuje się na:

• 23 godziny – przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących enzymy
• 136 godzin – przy skojarzonym leczeniu walproinianem
• 38 godzin – u pacjentów nieprzyjmujących leków indukujących lub hamujących enzymy

Należy podkreślić dużą zmienność międzyosobniczą klirensu po podaniu doustnym (47%) w tej grupie pacjentów. Przewidywane wartości stężeń w osoczu u dzieci w wieku 2-26 miesięcy są zazwyczaj podobne do obserwowanych u starszych dzieci, choć u niektórych dzieci o masie ciała poniżej 10 kg mogą wystąpić wyższe wartości Cmax.⁹

Osoby w podeszłym wieku

Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające pacjentów z padaczką w różnym wieku wskazują, że klirens lamotryginy nie zmienia się w klinicznie istotnym zakresie u osób starszych. Po podaniu pojedynczej dawki klirens zmniejsza się o 12% – z 35 ml/min u 20-latków do 31 ml/min u 70-latków. Po 48 tygodniach leczenia zmniejszenie to wynosi 10% (odpowiednio 41 i 37 ml/min dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku).

Dodatkowe badania farmakokinetyki lamotryginy przeprowadzone u 12 zdrowych osób starszych po podaniu pojedynczej dawki 150 mg wykazały, że średni klirens w tej grupie (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach z udziałem osób dorosłych, którym podawano pojedyncze dawki lamotryginy w zakresie od 30 do 450 mg.¹⁰

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem 12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 osób poddawanych hemodializie, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

Podczas 4-godzinnej sesji hemodializy średnio około 20% (zakres: 5,6-35,1%) ilości lamotryginy obecnej w organizmie ulega eliminacji. U pacjentów z niewydolnością nerek początkowe dawki lamotryginy powinny uwzględniać jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze. U osób ze znacznym upośledzeniem czynności nerek mogą być skuteczne zmniejszone dawki podtrzymujące.¹¹

Niewydolność wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i 12 zdrowych osób, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Zaobserwowano istotne zmiany w klirensie lamotryginy zależne od stopnia niewydolności wątroby według klasyfikacji Child-Pugh:

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczaj zmniejszyć dawkę początkową, eskalacyjną i podtrzymującą lamotryginy, dostosowując ją do stopnia upośledzenia funkcji wątroby.¹²