Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lamotrygina, główny składnik aktywny preparatu Epitrigine, może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, a także podlegać wpływowi innych substancji na jej metabolizm. Głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są urydyno-5’–difosforo (UDP)-glukuronylotransferazy (UGT). Leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą więc istotnie wpływać na klirens lamotryginy. Również silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jednocześnie indukują UGT, mogą przyspieszać metabolizm lamotryginy¹.

Warto podkreślić, że sama lamotrygina nie wykazuje klinicznie istotnego działania indukującego ani hamującego na enzymy cytochromu P450. Może jednak indukować własny metabolizm, choć efekt ten jest niewielki i prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego².

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian jest silnym inhibitorem glukuronidacji lamotryginy, co prowadzi do zmniejszenia jej metabolizmu i wydłużenia okresu półtrwania lamotryginy prawie dwukrotnie. Z tego powodu u pacjentów stosujących jednocześnie walproinian konieczne jest zastosowanie odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy³.

Przeciwnie, niektóre leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, aktywują enzymy cytochromu P450 oraz indukują UGT, co prowadzi do przyspieszenia metabolizmu lamotryginy. Dla tych leków również wymagane jest stosowanie odpowiedniego schematu dawkowania⁴.

Warto zwrócić uwagę na przypadki działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów przyjmujących jednocześnie karbamazepinę i lamotryginę. Obserwowano zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, które zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny⁵.

Podobne działanie zaobserwowano w badaniu, w którym podawano lamotryginę i oksykarbazepinę zdrowym ochotnikom. Choć istnieją doniesienia literaturowe o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas stosowania jej z oksykarbazepiną, prospektywne badanie z udziałem zdrowych dorosłych ochotników nie wykazało wpływu oksykarbazepiny na metabolizm lamotryginy ani wpływu lamotryginy na metabolizm oksykarbazepiny⁶.

Należy podkreślić, że wiele leków przeciwpadaczkowych nie wykazuje istotnych interakcji z lamotryginą lub ich wpływ jest niewielki. Felbamat w dawce 1200 mg dwa razy na dobę nie wpływał istotnie na farmakokinetykę lamotryginy. Gabapentyna również nie zmienia klirensu lamotryginy, co potwierdzono na podstawie retrospektywnej analizy stężeń w osoczu⁷.

Ponadto, nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między lamotryginą a lewetyracetamem, pregabaliną, zonisamidem, lakosamidem czy perampanelem w dawkach terapeutycznych. Warto zauważyć, że największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększała klirens lamotryginy o mniej niż 10%⁸.

Warto również wspomnieć, że topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu, choć lamotrygina podwyższała stężenie topiramatu o około 15%⁹.

Interakcje z lekami psychotropowymi

Badania wykazały, że leki psychotropowe mają różny wpływ na farmakokinetykę lamotryginy. Lit podawany w dawce 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni nie zmieniał farmakokinetyki lamotryginy¹⁰.

Podobnie bupropion podawany wielokrotnie nie miał statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i powodował jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy¹¹.

Olanzapina w dawce 15 mg powodowała natomiast zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 24% i 20%, co może mieć znaczenie kliniczne. Z kolei lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny¹².

Wielokrotne podawanie lamotryginy w dawce 400 mg na dobę nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu (2 mg). Zauważono jednak, że kombinacja rysperydonu z lamotryginą zwiększała częstość występowania senności – zgłaszało ją 12 z 14 ochotników w porównaniu do 1 z 20 po samym rysperydonie¹³.

Badanie z udziałem pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I wykazało, że arypiprazol podawany w dawkach zwiększanych do 30 mg na dobę powodował zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%¹⁴.

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperidol i lorazepam. Ponadto, badania te wskazują, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon¹⁵.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Stosowanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel ma istotny wpływ na farmakokinetykę lamotryginy. Badania wykazały, że taka kombinacja hormonów wywołuje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co prowadzi do zmniejszenia wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%¹⁶.

Co więcej, stężenie lamotryginy w surowicy wzrasta podczas tygodnia przerwy w stosowaniu antykoncepcji hormonalnej (tydzień bez tabletki antykoncepcyjnej), osiągając pod koniec tego tygodnia wartości średnio dwukrotnie wyższe niż podczas stosowania preparatu¹⁷.

W większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie dostosowanie dawkowania lamotryginy (zwiększenie lub zmniejszenie dawki podtrzymującej)¹⁸.

Z drugiej strony, badania wykazały, że lamotrygina w dawce 300 mg (po osiągnięciu stanu stacjonarnego) nie wpływa na farmakokinetykę etynyloestradiolu, natomiast powoduje niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co prowadzi do zmniejszenia wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%¹⁹.

W badaniach zaobserwowano także pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet (na podstawie pomiaru stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy), ale pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z badanych kobiet²⁰.

Interakcje z innymi lekami

Ryfampicyna, silny induktor enzymów wątrobowych, powoduje zwiększenie klirensu lamotryginy i skraca okres jej półtrwania. U pacjentów stosujących jednocześnie ryfampicynę należy dostosować schemat dawkowania lamotryginy²¹.

Połączenie lopinawiru i rytonawiru powoduje zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie z powodu indukcji glukuronidacji. Również w tym przypadku konieczne jest dostosowanie schematu dawkowania lamotryginy²².

Podobnie, połączenie atazanawiru i rytonawiru (300 mg/100 mg) podawane przez 9 dni powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy w surowicy (pojedyncza dawka 100 mg), średnio o odpowiednio 32% i 6%²³.

Paracetamol w dawce 1 g (4 razy na dobę) zmniejszał AUC i Cmin lamotryginy w osoczu średnio o odpowiednio 20% i 25%, co może mieć znaczenie kliniczne przy długotrwałym stosowaniu obu leków²⁴.

Badania in vitro wykazały również, że lamotrygina jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2) z wartością IC50 53,8 μM. Może to mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym podawaniu lamotryginy z lekami wydalanymi przez nerki, które są substratami OCT 2, takimi jak metformina, gabapentyna czy wareniklina. Interakcje te mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tych produktów w osoczu²⁵.

Interakcje lamotryginy z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Epitrigine nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji lamotryginy z alkoholem, warto zauważyć, że jednoczesne spożywanie alkoholu z lekami przeciwpadaczkowymi, w tym z lamotryginą, może prowadzić do istotnych konsekwencji klinicznych.

Alkohol może nasilać działanie depresyjne lamotryginy na ośrodkowy układ nerwowy, co może skutkować zwiększoną sedacją, sennością, zawrotami głowy i zaburzeniami koordynacji ruchowej. Takie działanie jest szczególnie niebezpieczne przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych czy obsłudze maszyn²⁶.

Ponadto, zarówno alkohol, jak i lamotrygina są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do rywalizacji o te same szlaki metaboliczne. W rezultacie może dojść do zmiany stężenia lamotryginy we krwi lub nasilenia hepatotoksyczności.

Z punktu widzenia klinicznego, pacjentom przyjmującym lamotryginę należy zalecać ostrożność lub całkowite unikanie spożywania alkoholu, szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zmianie dawkowania, gdy ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest największe.

Tabela interakcji lamotryginy z innymi lekami

Należy podkreślić, że powyższa tabela zawiera najważniejsze interakcje lamotryginy z innymi lekami, uwzględniając ich mechanizm, wpływ na stężenie lamotryginy oraz zalecenia kliniczne. Poziom istotności interakcji określono jako wysoki, średni lub niski, w zależności od potencjalnego wpływu na skuteczność terapeutyczną lub ryzyko działań niepożądanych²⁷.