Interakcje leku
Epistatus 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam jest metabolizowany przez izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu, co bezpośrednio wpływa na siłę jego działania i w konsekwencji wymaga dostosowania dawkowania. Interakcje farmakokinetyczne są szczególnie istotne w przypadku podania doustnego midazolamu, natomiast w przypadku podania na śluzówkę jamy ustnej (jak w przypadku preparatu Epistatus) są one mniej nasilone, gdyż zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy, a nie wchłanianie z przewodu pokarmowego.¹

Należy zauważyć, że wpływ inhibitorów CYP3A4 na maksymalne działanie kliniczne midazolamu po podaniu pojedynczej dawki na śluzówkę jamy ustnej może być niewielki, jednakże czas działania leku może być znacząco wydłużony. Z tego względu zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych pacjenta podczas jednoczesnego stosowania midazolamu z substancjami hamującymi aktywność CYP3A4, nawet jeśli podawana jest pojedyncza dawka.²

Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym, nasennym lub hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), jak również z alkoholem, może prowadzić do nasilenia sedacji oraz depresji oddechowej. Jest to efekt addytywnego działania hamującego na OUN.³

Do produktów, z którymi midazolam może wchodzić w istotne interakcje farmakodynamiczne, należą:

• Opioidy (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym) – zwiększają ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania hamującego na OUN; należy ograniczyć dawki i czas jednoczesnego stosowania⁴
• Leki przeciwpsychotyczne⁵
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne⁶
• Barbiturany⁷
• Anestetyki (propofol, ketamina, etomidat) – nasilenie działania uspokajającego⁸
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym⁹
• Starsze leki przeciwhistaminowe działające przez receptor H1¹⁰
• Działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe¹¹
• Leki przeciwpadaczkowe – może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową¹²
• Leki dopaminergiczne – midazolam może hamować działanie lewodopy¹³
• Leki zwiotczające mięśnie (np. baklofen) – midazolam może nasilać ich działanie i zwiększać działanie hamujące na OUN¹⁴
• Nabilon – może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową¹⁵

Dodatkowo, midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków, co może wpływać na głębokość znieczulenia podczas zabiegów operacyjnych.¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne – inhibitory i induktory CYP3A4

Ponieważ midazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, jednoczesne stosowanie leków wpływających na aktywność tego enzymu może znacząco modyfikować stężenie midazolamu w organizmie i jego działanie. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej (Epistatus) są prawdopodobnie podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym, choć zazwyczaj o mniejszym nasileniu.¹⁷

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu i wydłużenia jego działania:

• Azole o działaniu przeciwgrzybiczym:
  • Ketokonazol – zwiększa 5-krotnie stężenie midazolamu w osoczu, a okres półtrwania około 3-krotnie¹⁸
  • Worykonazol – zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam i wydłuża okres półtrwania prawie 3-krotnie¹⁹
  • Flukonazol i itrakonazol – zwiększają 2-3 krotnie stężenie midazolamu w osoczu oraz okres półtrwania (odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu)²⁰
  • Posakonazol – zwiększa około 2-krotnie stężenie midazolamu w osoczu²¹
• Antybiotyki makrolidowe:
  • Erytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu w osoczu około 1,6-2-krotnie oraz okres półtrwania 1,5-1,8-krotnie²²
  • Klarytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu w osoczu ponad 2,5-krotnie oraz okres półtrwania 1,5-2-krotnie²³
• Inhibitory proteazy HIV (sakwinawir i inne):
  • Połączenie rytonawiru z lopinawirem zwiększa stężenie midazolamu w osoczu 5,4-krotnie oraz podobnie wydłuża okres półtrwania²⁴
• Blokery kanału wapniowego:
  • Diltiazem – po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie midazolamu w osoczu zwiększa się o około 25%, a okres półtrwania wydłuża o 43%²⁵
  • Werapamil – jako inhibitor CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia midazolamu²⁶
• Inne produkty lecznicze:
  • Atorwastatyna – powoduje 1,4-krotne zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu²⁷
  • Cymetydyna, ranitydyna i omeprazol – zmniejszają klirens midazolamu, co może nasilać jego działanie²⁸
  • Fentanyl – może zmniejszać klirens midazolamu²⁹

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia midazolamu w osoczu i osłabienia jego działania:

• Ryfampicyna (600 mg raz na dobę przez 7 dni) – zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu o około 60%, a okres półtrwania o 50-60%³⁰
• Dziurawiec zwyczajny – zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40% oraz okres półtrwania o 15-17% (efekt może być różny w zależności od właściwości wyciągu)³¹
• Ksantyny – przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin³²

Interakcje z pokarmem

Sok grejpfrutowy – zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie, dlatego należy unikać jego spożywania podczas terapii midazolamem³³

Interakcje z alkoholem

Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu poprzez addytywny efekt depresyjny na ośrodkowy układ nerwowy. Połączenie to może prowadzić do nasilonej sedacji, depresji oddechowej, a w skrajnych przypadkach do śpiączki i zgonu. Z tego powodu należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu podczas stosowania midazolamu, w tym preparatu Epistatus.³⁴

Należy również zaznaczyć, że preparat Epistatus zawiera niewielką ilość alkoholu, co jest istotne przy jednoczesnym stosowaniu z disulfiramem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków ze względu na możliwość wystąpienia reakcji disulfiramowej.³⁵

Szczególne uwagi dotyczące interakcji u dzieci

U dzieci działanie inhibitorów CYP3A4 może być bardziej nasilone niż u dorosłych. Wynika to z faktu, że część dawki midazolamu podanej na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połykana i wchłaniana z przewodu pokarmowego, co może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek i jego metabolity. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu midazolamu z inhibitorami CYP3A4 u dzieci i rozważyć dostosowanie dawkowania.³⁶

Tabela interakcji leku Epistatus