Właściwości farmakokinetyczne leku Epistatus

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu zawartego w produkcie Epistatus wykazują specyficzne cechy, które warunkują jego działanie terapeutyczne. Przedstawione poniżej parametry opierają się na badaniach populacyjnych przeprowadzonych u pacjentów w różnych grupach wiekowych oraz w szczególnych grupach klinicznych.¹

Parametry farmakokinetyczne dla różnych grup wiekowych

Wchłanianie

Midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest w ciągu 30 minut od aplikacji. Całkowita biodostępność leku przy zastosowaniu na śluzówkę jamy ustnej wynosi około 75% u zdrowych dorosłych. W przypadku dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacuje się na poziomie 87%.²

Dystrybucja

Midazolam cechuje się wysoką lipofilnością, co determinuje jego znaczącą dystrybucję w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacuje się na 5,3 l/kg masy ciała. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – od 96% do 98%, przy czym główną frakcją białek wiążących są albuminy. Midazolam wykazuje ograniczoną penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego, przenikając wolno i w nieznacznym stopniu.³

W badaniach u ludzi wykazano, że midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości leku można wykryć również w mleku ludzkim.⁴

Metabolizm

Midazolam jest eliminowany z organizmu prawie całkowicie na drodze biotransformacji. Szacuje się, że frakcja dawki metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja katalizowana przez izoenzym CYP3A4. Proces ten prowadzi do powstania trzech metabolitów:⁵

• 1-hydroksymidazolamu – główny aktywny metabolit
• 4-hydroksymetabolitu – mniej istotny metabolit
• 1,4-hydroksymetabolitu – mniej istotny metabolit

Na podstawie średniego stosunku powierzchni pola pod krzywą (AUC) dla 1-hydroksymidazolamu i midazolamu u dzieci po podaniu do jamy ustnej, około 46% midazolamu jest metabolizowane do 1-hydroksymidazolamu, przy szacunkowym okresie półtrwania wynoszącym 0,84 godziny. Zaobserwowano tendencję do wyższego stosunku metabolitu do leku u młodszych dzieci.⁶

W badaniu dostępności biologicznej produktu Epistatus, współczynnik metabolizmu wynosił 22%, a szacowany okres półtrwania wynosił 2,7 godziny. Dane z piśmiennictwa podają, że 50-70% midazolamu jest metabolizowane do głównego metabolitu, z okresem półtrwania szacowanym na 1-3 godziny. Te różnice w wartościach mogą wynikać z dużej zmienności osobniczej w farmakokinetyce midazolamu.⁷

Eliminacja

U dzieci w wieku powyżej 12 miesięcy okres półtrwania midazolamu podawanego pozajelitowo wynosi od 0,8 do 1,8 godziny, co jest wartością podobną lub krótszą niż u dorosłych (zakres 1,7 do 2,6 godziny). Klirens osoczowy u dzieci w wieku powyżej 12 miesięcy wynosi 4,7 do 19,7 mL/min/kg masy ciała, co stanowi wartość podobną lub większą niż u dorosłych (zakres 6,4 do 11,0 mL/min/kg masy ciała). Różnice te wynikają ze zwiększonego klirensu metabolicznego u dzieci, co obserwuje się również po podaniu dożylnym i doodbytniczym.⁸

Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60–80% wstrzykniętej dawki) w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym 1-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji 1-hydroksymidazolamu wynosi 5,6 godziny u zdrowych dorosłych.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby otyłe

U osób otyłych średni okres półtrwania midazolamu jest wydłużony w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Wynika to ze zwiększenia objętości dystrybucji o około 50%, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek pozostaje podobny do wartości stwierdzanych u zdrowych ochotników.¹²

Pacjenci krytycznie chorzy

U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie w porównaniu z osobami zdrowymi.¹³

Pacjenci z niewydolnością serca

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca charakteryzują się wydłużonym okresem półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do osób zdrowych.¹⁴

Kumulacja po podaniu dawek wielokrotnych

Wielokrotne podawanie midazolamu drogą dożylną przez 4 do 6 dni u pacjentów wentylowanych mechanicznie na oddziale intensywnej terapii prowadzi do wyraźnej kumulacji leku w organizmie. Konsekwencją tego zjawiska jest przedłużona sedacja oraz depresja oddechowa wymagająca przedłużonej wentylacji. W takich przypadkach okres półtrwania w fazie końcowej midazolamu wynosi od 8,9 do 19,4 godziny.¹⁵